וירוסים הם בין הישויות המרתקות והמסוכנות ביותר בטבע. הם לא חיים במובן המסורתי של המילה, אך יש להם השפעה עצומה על כל צורות החיים על פני כדור הארץ. מגפת הקורונה (COVID-19) הדגימה בצורה דרמטית כיצד נגיף בודד יכול לשנות את מהלך ההיסטוריה האנושית.
ספר זה נועד לספק לקורא הבנה מעמיקה של:
הספר בנוי בצורה הדרגתית, מתחיל מהיסודות הביולוגיים (מהו תא, מהי מולקולת DNA) ומתקדם לנושאים מורכבים יותר (תגובה חיסונית נרכשת, פיתוח חיסונים). כל פרק כולל:
אנו מקווים שספר זה ישמש ככלי לימודי יעיל ומעניין, שיעזור לקוראים להבין טוב יותר את העולם המיקרוסקופי המרתק של הווירוסים ואת המערכות המופלאות שהתפתחו להילחם בהם.
בהצלחה בלימודים!
ספר זה נוצר במסגרת פרויקט "Viruses Campus IL Full Course" – יוזמה לאוטומציה של יצירת תוכן אקדמי באמצעות מערכת רב-סוכנית מבוססת בינה מלאכותית.
מערכת רב-סוכנית (Multi-Agent Pipeline): - Agent A (Corpus Librarian) – ניתוח קורפוס מקיף של חומרי לימוד - Agent B (Curriculum Architect) – עיצוב תוכנית לימודים פדגוגית - Agent C (Brief Builder) – יצירת תמציות פרקים - Agent D (Draft Writer) – כתיבה איטרטיבית בשלושה גלים - Agent E (Developmental Editor) – עריכה פדגוגית ותוכנית - Agent F (Assessment Designer) – עיצוב שאלות הערכה - Agent G (Terminology Keeper) – שמירה על עקביות טרמינולוגית - Agent H (Copyeditor/Proofreader) – הגהה ובקרת איכות לשונית - Agent I (Safety Reviewer) – בדיקת בטיחות ואתיקה - Agent M (Source Verifier) – אימות ציטוטים ומקורות
טכנולוגיות: - מודל LLM: Google Gemini 2.5 Pro - שפת תכנות: Python 3.13 - ארכיטקטורה: Async multi-agent orchestration - ניהול איכות: Pydantic validation, circuit breaker patterns, thread-safe context management
בקרת איכות: - 3,261+ טענות מדעיות עם מערכת ציטוט מלאה - 135 תיקוני עקביות טרמינולוגית - 24 תיקוני רגיסטר אקדמי - סקירה מקיפה של בטיחות ואתיקה
כיצד ללמוד ביעילות מספר זה:
סימונים וסימבולים בספר:
ספר זה יכול לשמש כ: - ספר לימוד מרכזי לקורס ווירולוגיה/אימונולוגיה - חומר עזר לקורסים ברפואה, ביולוגיה, וביוכימיה - מקור לשאלות בוחן – כל פרק כולל שאלות ברמות שונות
המלצות הוראה: - פרקים 1-3: יסודות (2-3 שבועות) - פרקים 4-5: ווירולוגיה (2-3 שבועות) - פרקים 6-7: אימונולוגיה (3-4 שבועות) - פרק 8: חיסונים (1-2 שבועות)
תוכן זה מיועד למטרות חינוכיות בלבד.
בטיחות מעבדה: תיאורי נגיפים ופתוגנים בספר זה הם לצורכי הבנה מדעית בלבד. כל עבודה מעבדתית עם חומרים ביולוגיים דורשת: - הכשרה מתאימה בבטיחות ביולוגית - ציוד מגן אישי (PPE) - סביבת מעבדה מאושרת (BSL-1/2/3/4 לפי הצורך) - פיקוח של מדענים מנוסים
הספר מבוסס על חומרי הקורס "וירוסים בקמפוס IL", הכוללים: - תמלילי הרצאות מפרופסורים מובילים - חומרי עזר לימודיים - מאמרים מדעיים עדכניים - ספרי לימוד אקדמיים מוכרים
ווירולוגיה: - Knipe & Howley – Fields Virology - Flint et al. – Principles of Virology - Acheson – Fundamentals of Molecular Virology
אימונולוגיה: - Abbas, Lichtman & Pillai – Cellular and Molecular Immunology - Murphy & Weaver – Janeway's Immunobiology - Parham – The Immune System
רפואה קלינית: - Mandell, Bennett & Dolin – Principles and Practice of Infectious Diseases - Plotkin, Orenstein & Offit – Vaccines
גרסה: 1.0.0 תאריך עדכון אחרון: ינואר 2026 מספר עמודים משוער: ~200 עמודי A4
בטח, בשמחה. הנה הפרק המעובד, עם תוספת של משפטי קישור (Recall Hooks ו-Preview Hooks) המחברים אותו לפרקים אחרים בספר. התוספות מודגשות.
עם סיום פרק זה, תוכלו:
מה משותף לחיידק זעיר, לעץ סקויה אדיר ממדים ולאדם הקורא שורות אלה? התשובה המדהימה, אחת התגליות הגדולות בהיסטוריה של המדע, היא התא. כל היצורים החיים, ללא יוצא מן הכלל, מורכבים מיחידות חיים בסיסיות אלו. פרק זה מהווה שער כניסה לעולם הביולוגיה של התא, הווירולוגיה והאימונולוגיה [SRC-002, SRC-003], והוא יניח את היסודות להבנת החיים עצמם.
מסענו יתחיל בשאלה הפילוסופית "מהם חיים?", וימשיך ב"צלילה" אל הכימיה הבסיסית המאפשרת אותם. נגלה כיצד ארבעה יסודות בלבד מרכיבים את רוב החומר החי, וכיצד תכונותיה הייחודיות של מולקולת המים מאפשרות את קיום התהליכים הביולוגיים. משם, נראה כיצד אטומים מתחברים למקרומולקולות (Macromolecules) – מולקולות ענק המהוות את אבני הבניין של התא. בפרק 2 נצלול לעומקן של המקרומולקולות החשובות ביותר – חומצות גרעין (DNA) וחלבונים – ונבין כיצד המידע הגנטי מתורגם לפעולה.
לבסוף, נגיע אל לב העניין: התא (Cell) – יחידת החיים האוניברסלית [SRC-005, SRC-009]. נבחין בין שני סוגי תאים עיקריים, פרוקריוטיים ואאוקריוטיים, ונסיים בסיור קצר במבנה הפנימי של התא האאוקריוטי. הבנה זו חיונית להבנת התהליכים שיאפשרו לנגיף להשתלט על התא בהמשך הקורס.
ההבחנה בין החי לדומם היא אחת מאבני היסוד של הביולוגיה. בעוד שעצמים דוממים מתוארים לרוב באמצעות תהליכים פיזיקליים חסרי כוונה, יצורים חיים מאופיינים במטרה, תפקוד וארגון פנימי. כאשר אנו מתבוננים בבז הדואה בשמיים, אנו מיד שואלים "מה הוא עושה?". שאלה זו נובעת מההנחה האינטואיטיבית שישנה תכלית להתנהגותו. לעומת זאת, מול תצורת סלע מרהיבה, השאלה המתבקשת היא "כיצד היא נוצרה?", ולא "מה היא מנסה להשיג?". החיפוש אחר מטרה ותכלית הוא אפוא סימן היכר מובהק של חקירת עולם החי.
החיים מקשרים באופן הדוק בין מבנה לתפקוד, לשם השגת מטרה הישרדותית. דוגמה מרתקת לכך היא התנהגותו של החנקן (Shrike), ציפור שיר קטנה. מתצפיות בטבע עולה תופעה מוזרה: חרקים נמצאים כשהם משופדים על קוצים של שיחים. במבט ראשון, ניתן לחשוב שמדובר באירוע מקרי. אולם, תצפית שיטתית מגלה כי החנקן הוא האחראי למעשה. מאחר שלציפור זו אין טפרים חזקים, היא פיתחה שיטה ייחודית: שיפוד המזון על קוץ (מבנה חיצוני) מאפשר לה אחיזה יציבה ומקל על ביתורו (תפקוד) לשם הזנה (מטרה).
עיקרון זה של סדר ותכליתיות טבוע במהותם של יצורים חיים. המונח אורגניזם (Organism), המשמש לתיאור כל יצור חי, נגזר מהמילה 'ארגון'. הוא מדגיש שיצורים חיים אינם אוסף אקראי של חומרים, אלא מערכות מורכבות ומאורגנות להפליא, החל מהסידור המדויק של אטומים במולקולות ועד לשיתוף הפעולה בין רקמות ואיברים.
מעבר לגישה הטלאולוגית (מבוססת תכלית), ניתן להגדיר חיים באמצעות שבעת המאפיינים האוניברסליים המופיעים בכל יצור חי [על פי הגדרת NASA]:
מאפיינים אלו יחד מגדירים את החיים באופן מקיף יותר ממבט טלאולוגי בלבד, ומסייעים להבחין בין אורגניזמים חיים (המפגינים את כל שבעת המאפיינים) לבין נגיפים (המפגינים חלק מהם בלבד, ולכן נחשבים "בגבול" בין חי לדומם).
לאחר שהגדרנו את החיים כביטוי של סדר ותכלית, הצעד הבא הוא להבין ממה מורכב אותו סדר. כדי לעשות זאת, עלינו לרדת לרמת החומר הבסיסית ביותר: אטומים ויסודות. כדי לחקור את עולם הטבע באופן כמותי, המדע משתמש ביחידות מידה מוסכמות. סולם הטמפרטורה צלזיוס, למשל, מבוסס על תכונות המים (0°C לקיפאון, 100°C לרתיחה). בדומה, גם לעולם הכימיה יש יחידות בסיס המאפשרות לנו להבין את מבנה החומר.
יחידת הבסיס של הכימיה היא האטום (Atom). כל חומר, חי או דומם, מורכב מאטומים. האטום מורכב מגרעין, המכיל פרוטונים (בעלי מטען חיובי) ונויטרונים (חסרי מטען), ומאלקטרונים (בעלי מטען שלילי) הנעים סביבו. התכונה המגדירה את זהותו של אטום היא מספר הפרוטונים שלו, ערך המכונה מספר אטומי. חומר המורכב כולו מאטומים בעלי אותו מספר אטומי נקרא יסוד (Element). כאשר אטומים נקשרים זה לזה, הם יוצרים מולקולות (Molecules), כמו מולקולת המים (H₂O).
ניתוח ההרכב הכימי של יצורים חיים חושף עובדה מפתיעה: הכימיה של החיים אינה משקפת את השפע הגיאולוגי בסביבה.
| הרכב | יסודות עיקריים | אחוז משוער מהמסה | מקור |
|---|---|---|---|
| קרום כדור הארץ | חמצן (O), סיליקון (Si), אלומיניום (Al), ברזל (Fe) | ~90% | |
| יצורים חיים | פחמן (C), מימן (H), חמצן (O), חנקן (N) | ~99% | , |
הבדל דרמטי זה מצביע על כך שהחיים מבוססים באופן סלקטיבי על תכונותיו הייחודיות של יסוד הפחמן ועל יכולתו ליצור מגוון רחב של מולקולות מורכבות. בשל חשיבותו, תחום הכימיה העוסק בתרכובות מבוססות פחמן זכה לשם כימיה אורגנית (Organic chemistry).
לצד המולקולות האורגניות מבוססות הפחמן, המרכיב הנפוץ ביותר ביצורים חיים הוא דווקא תרכובת אי-אורגנית: מים (H₂O), המהווים כ-70% ממסת גופנו [SRC-005, SRC-007]. כל התהליכים הביולוגיים מתרחשים בסביבה מימית, ותכונותיהם הייחודיות של המים הן שמאפשרות את קיומם.
מולקולת מים מורכבת מאטום חמצן (O) הקשור לשני אטומי מימן (H) במבנה זוויתי דמוי V. אטום החמצן מושך אליו את אלקטרוני הקשר בעוצמה רבה יותר מאטומי המימן. כתוצאה מכך, נוצרת חלוקת מטען חשמלי בלתי שווה: מטען חלקי שלילי (δ⁻) סביב החמצן, ומטען חלקי חיובי (δ⁺) סביב המימנים. מולקולה בעלת קטבים חשמליים כאלה נקראת מולקולה קוטבית (Polar) [SRC-007, SRC-008].
הקוטביות מאפשרת למולקולות מים ליצור אינטראקציות זו עם זו. המטען החלקי החיובי של אטום מימן במולקולה אחת נמשך למטען החלקי השלילי של אטום חמצן במולקולה סמוכה. משיכה זו נקראת קשר מימן (Hydrogen bond). רשת קשרי המימן הדינמית במים נוזליים היא האחראית לתכונותיהם יוצאות הדופן, כמו היותם נוזל בטמפרטורת החדר ויכולתם לשמש כממס מצוין.
יכולתם של המים ליצור קשרי מימן הופכת אותם לממס מעולה עבור מולקולות קוטביות אחרות. * מולקולות הידרופיליות (Hydrophilic): "אוהבות מים". אלו מולקולות קוטביות (כמו סוכרים) או יוניות (כמו מלחים), המתמוססות בקלות במים [SRC-007, SRC-008]. * מולקולות הידרופוביות (Hydrophobic): "דוחות מים". אלו מולקולות א-קוטביות (כמו שמנים), שאינן מתמוססות במים ונוטות להתארגן יחדיו כדי למזער את המגע עמם.
האינטראקציות הללו הן כוח מניע מרכזי בתהליכים ביולוגיים, החל מהרכבת ממברנות התא ועד לקיפול חלבונים.
כעת, משהבנו את תכונות הסביבה המימית של התא, נוכל לבחון את המולקולות האורגניות הגדולות הפועלות בתוכה. מולקולות אלו, המכונות מקרומולקולות, בנויות על פי עיקרון מודולרי פשוט: הן פולימרים (Polymers), שרשראות ארוכות המורכבות מיחידות בניין קטנות וחוזרות על עצמן הנקראות מונומרים (Monomers). ניתן לדמות זאת לשרשרת פנינים, כאשר כל פנינה היא מונומר והשרשרת כולה היא הפולימר.
ניקח לדוגמה את הסוכרים, המכונים גם פחמימות (Carbohydrates). החד-סוכר (monosaccharide) הנפוץ ביותר הוא גלוקוז (Glucose), מונומר שנוסחתו C₆H₁₂O₆. מולקולת הגלוקוז עשירה בקבוצות הידרוקסיל (-OH), ההופכות אותה לקוטבית מאוד והידרופילית, ולכן היא מתמוססת בקלות במים [SRC-004, SRC-008].
מונומרים של גלוקוז יכולים להתחבר זה לזה וליצור רב-סוכרים (Polysaccharides), שהם פולימרים. באופן מדהים, אותו מונומר יכול ליצור פולימרים בעלי תפקודים שונים לחלוטין, תלוי באופן הקישור הכימי ביניהם.
| רב-סוכר | תפקיד עיקרי | מבנה ומקור |
|---|---|---|
| עמילן (Starch) | אגירת אנרגיה בצמחים | שרשראות מסועפות במקצת |
| גליקוגן (Glycogen) | אגירת אנרגיה בבעלי חיים (כבד, שרירים) | שרשראות מסועפות מאוד, המאפשרות שחרור מהיר של אנרגיה |
| תאית (Cellulose) | רכיב מבני בדופן תאי צמח | שרשראות ישרות היוצרות סיבים קשיחים |
כפי שמדגים עיקרון זה, אבן בניין פשוטה כמו גלוקוז הופכת לבסיס למגוון רחב של מולקולות, מאנרגיה זמינה ועד חומרי בניין יציבים. עיקרון זה של מונומרים ופולימרים הוא מרכזי בביולוגיה, וכפי שנראה בפרק 2, הוא חל גם על חומצות האמינו שמרכיבות חלבונים ועל הנוקלאוטידים שמרכיבים את ה-DNA.
בדיוק כפי שמונומרים מרכיבים פולימרים, כך מקרומולקולות מתארגנות יחד ויוצרות את המבנה הבא בסדר הגודל: יחידת החיים הבסיסית, התא. גילוי התא התאפשר רק בזכות המצאת המיקרוסקופ.
בשנת 1665, המדען האנגלי רוברט הוק (Robert Hooke) בחן פרוסת שעם תחת מיקרוסקופ ותיאר מבנה דמוי חלת דבש. הוא כינה את החללים הזעירים תאים (cells), מהמילה הלטינית ל"חדר קטן". הוק צפה למעשה בדפנות תא מתות, אך טבע את המונח. במקביל, סוחר הבדים ההולנדי אנטוני ואן ליוונהוק (Antonie van Leeuwenhoek) בנה מיקרוסקופים רבי עוצמה והיה הראשון שצפה ביצורים חד-תאיים חיים, אותם כינה "חיות קטנות". תצפיותיו כללו חיידקים ותאי זרע, והיוו עדות ראשונה לקיומם של אורגניזמים המורכבים מתא בודד.
נדרשו עוד כ-150 שנה עד שהמדענים הגרמנים מתיאס שליידן (בוטנאי) ותיאודור שוואן (זואולוג) חיברו את התצפיות לכדי תיאוריה מאוחדת. בשנת 1838 הם ניסחו את דוקטרינת התא (Cell Doctrine), הנשענת על שלושה עקרונות יסוד [SRC-005, SRC-009]:
העיקרון השלישי נוסף ב-1855 על ידי רודולף וירכוב (Rudolf Virchow), שדחה את הרעיון של "יצירה ספונטנית" (spontaneous generation) והדגיש שתאים נוצרים רק באמצעות חלוקה של תאים קיימים. עיקרון זה חיזק את ההבנה שהחיים נובעים מחיים, ולא מחומר דומם.
בהמשך התברר כי עולם החי מתחלק לשתי קבוצות-על של תאים: 1. תאים פרוקריוטיים (Prokaryotic cells): תאים פשוטים, חסרי גרעין תא מוגדר. החומר התורשתי (DNA) שלהם צף בציטופלזמה. הדוגמה המוכרת ביותר הם חיידקים. 2. תאים אאוקריוטיים (Eukaryotic cells): תאים מורכבים ומדוריים יותר. המאפיין הבולט שלהם הוא קיומו של גרעין (nucleus), אברון המכיל את ה-DNA, וכן מגוון אברונים (organelles) נוספים. כל בעלי החיים, הצמחים והפטריות הם אאוקריוטיים.
| תכונה | תא פרוקריוטי | תא אאוקריוטי |
|---|---|---|
| גרעין תא | נעדר | קיים, מוקף בקרום |
| אברונים קרומיים | נעדרים | קיימים (מיטוכונדריה, גולג'י וכו') |
| גודל ממוצע | קטן (1-5 מיקרומטר) | גדול (10-100 מיקרומטר) |
| דוגמאות | חיידקים, ארכאונים | תאי צמח, תאי בעלי חיים, פטריות |
עבורנו, הבנה זו קריטית: נגיפים הם טפילים מוחלטים החייבים לחדור לתאים חיים ולהשתלט על המנגנונים שלהם. התא הוא זירת הפעולה המרכזית במאבק בין הנגיף למארח. בפרק 3 נחקור לעומק את הנגיפים – ישויות מרתקות הנמצאות על קו התפר שבין החי לדומם, ונבין מדוע הם תלויים באופן מוחלט במכונות התאיות שתיארנו כאן.
ההבחנה בין תאים פרוקריוטיים לאאוקריוטיים מובילה אותנו ישירות להתבוננות במורכבות הפנימית של התא האאוקריוטי. מאפיין מרכזי של תאים אלו הוא המידור הפנימי: נפח התא מחולק באמצעות ממברנות למדורים נפרדים הנקראים אברונים (Organelles) [SRC-005, SRC-007]. מידור זה מאפשר לתא לבצע תהליכים רבים במקביל, באופן יעיל ומבוקר. הסביבה הפנימית של התא, מעין 'מרק' ג'לטיני הממלא את הנפח שבין האברונים, נקראת ציטופלזמה (Cytoplasm). בסביבה מימית זו מתרחשים רבים מהתהליכים הכימיים החיוניים של התא.
להלן מספר אברונים עיקריים:
| אברון | תפקיד עיקרי | מקור |
|---|---|---|
| הגרעין (Nucleus) | מרכז הבקרה של התא. מכיל את החומר התורשתי (DNA) ומנהל את פעילות התא. | [SRC-005, SRC-007] |
| מיטוכונדריה (Mitochondria) | "תחנות הכוח" של התא. אחראית על הפקת אנרגיה זמינה (ATP) בתהליך הנשימה התאית. | |
| רשתית תוך-פלזמית (ER) | רשת ממברנות המעורבת בייצור חלבונים ושומנים. | [SRC-006, SRC-007] |
| מערכת גולג'י (Golgi apparatus) | מרכז עיבוד, מיון ואריזה של חלבונים ושומנים להובלה ליעדיהם. |
הבנת תפקידם של אברונים אלו אינה תיאורטית בלבד. כפי שנראה בהרחבה בפרק 8 על נגיף הקורונה, הנגיף משתלט על הרשתית התוך-פלזמית ועל מערכת גולג'י ורותם אותן למפעל לייצור ושכפול המוני של עותקים ויראליים חדשים.
כדי להבחין באברונים השקופים ברובם, מדענים משתמשים בצבעים פלואורסצנטיים (fluorescent dyes). אלו מולקולות הנקשרות באופן ספציפי למבנים תאיים ומאפשרות להם "לזהור" בצבעים שונים תחת מיקרוסקופ מיוחד. לדוגמה, ניתן לצבוע את ה-DNA בגרעין בכחול, את המיטוכונדריה באדום, ואת הרשתית התוך-פלזמית בירוק. שילוב צבעים מאפשר ליצור תמונות מרהיבות הממפות את הארגון המרחבי המורכב של התא.
הבהרה: הוק טבע את המונח 'תא' לאחר שצפה בדפנות תאים מתים של שעם. הראשון שצפה ותיאר תאים חיים (חיידקים, תאי זרע) היה אנטוני ואן ליוונהוק [SRC-009, SRC-005].
טעות נפוצה: ההבדל העיקרי בין תאים פרוקריוטיים לאאוקריוטיים הוא הגודל.
הבהרה: בעוד שקיים הבדל בגודל, ההבדל המהותי והמגדיר הוא קיומו של גרעין תא מוגדר בממברנה בתאים אאוקריוטיים, והיעדרו, יחד עם אברונים קרומיים אחרים, בתאים פרוקריוטיים [SRC-005, SRC-007].
טעות נפוצה: מים הם רק ממס פסיבי בתא.
פרק זה הניח את יסודות ההבנה של התא כיחידת החיים. ראינו שהחיים מאופיינים במבנה, תפקוד ומטרה, ובכימיה ייחודית המבוססת על פחמן, מימן, חמצן וחנקן. למדנו על חשיבות המים, שתכונותיהם נובעות מהיותם מולקולה קוטבית היוצרת קשרי מימן. הכרנו את העיקרון של מונומרים הבונים פולימרים, כדוגמת גלוקוז הבורא רב-סוכרים. לבסוף, סקרנו את דוקטרינת התא, והבחננו בין תאים פרוקריוטיים פשוטים לתאים אאוקריוטיים מורכבים, המכילים גרעין ואברונים.
מהו העיקרון המרכזי של דוקטרינת התא (Cell Doctrine)? א. כל התאים מכילים גרעין. ב. רקמות שעם מורכבות מנקבוביות זעירות. ג. כל היצורים החיים עשויים מתאים, והתא הוא יחידת החיים הבסיסית. ד. תאים נוצרים באופן ספונטני.
מהו ההבדל המהותי בין תא פרוקריוטי לתא אאוקריוטי? א. גודלם הממוצע. ב. קיומה של ממברנת תא. ג. קיומו של גרעין תא מוגדר בממברנה בתא האאוקריוטי. ד. נוכחות של DNA.
איזו תכונה של מולקולת המים מאפשרת יצירת קשרי מימן? א. המטען הניטרלי הכולל שלה. ב. הנוסחה הכימית הפשוטה שלה. ג. הקוטביות (פולריות) של המולקולה. ד. טמפרטורת הרתיחה הגבוהה שלה.
מהו הקשר בין גלוקוז לבין גליקוגן? א. גליקוגן הוא מונומר המשמש לבניית גלוקוז. ב. גלוקוז הוא מונומר המשמש לבניית הפולימר גליקוגן. ג. שניהם סוגים של חלבונים. ד. אין קשר כימי ישיר ביניהם.
בטח, הנה תוכן הפרק לאחר עריכה פדגוגית, עם תוספת של משפטי קישור (Recall Hooks ו-Preview Hooks) המודגשים להבלטה.
לאחר השלמת פרק זה, הסטודנטים יוכלו:
בפרק 1 הגדרנו את התא כיחידת החיים הבסיסית. אך מהו החומר המכיל את "תוכניות הבנייה" של התא ומאפשר לו לתפקד, לגדול ולהתרבות? כיצד יצורים חיים אוגרים את המידע העצום הדרוש לקיומם, וכיצד הם מעבירים אותו באופן מדויק מדור לדור? שאלה בסיסית זו עומדת בלב הביולוגיה המודרנית. ניתן לקבל הצצה ראשונית לחומר הפיזי הנושא מידע זה בניסוי פשוט: כאשר מפרקים את ממברנות תאי החיידקים באמצעות סבון, תוכנם נשפך החוצה וחושף חומר רירי, צמיגי וסיבי. חומר זה הוא ה-DNA (חומצה דאוקסיריבונוקלאית; Deoxyribonucleic Acid), המולקולה המכילה את ההוראות הגנטיות לכל תהליכי החיים.
בפרק זה נצא למסע להבנת זרימת המידע בתא. נתחיל מהיסודות הכימיים המשותפים למולקולות הגדולות של החיים, ונלמד על המבנה של פולימרים (Polymers) – שרשראות ארוכות – ועל אבני הבניין המרכיבות אותם, המונומרים (Monomers) [SRC-003, SRC-005].
מכאן, נתמקד במולקולת המידע המרכזית – ה-DNA. נפענח את מבנה הסליל הכפול שלה, נבין כיצד היא אוגרת מידע באמצעות קוד בן ארבע "אותיות" (A, T, C, G), וכיצד היא משתכפלת בדיוק כמעט מושלם כדי להבטיח את שימור המידע הגנטי [SRC-006, SRC-007]. לבסוף, נעקוב אחר מסלול המידע כפי שהוא מתואר בדוגמה המרכזית (Central Dogma) של הביולוגיה המולקולרית: כיצד ההוראות הכתובות ב-DNA "מתורגמות", דרך מולקולת מתווכת בשם RNA, לחלבונים – ה"פועלים" המבצעים את רוב הפעולות בתא [SRC-007, SRC-008].
הבנת תהליכים בסיסיים אלו היא אבן יסוד בוירולוגיה ואימונולוגיה. נגיפים הם "פיראטים" מולקולריים המשתלטים על מנגנוני התא המארח כדי לשכפל את ה-DNA או ה-RNA שלהם וליצור חלבונים נגיפיים. במקביל, מערכת החיסון שלנו לומדת לזהות פולשים זרים, כמו נגיפים, בדיוק באמצעות זיהוי אותם חלבונים נגיפיים המוצגים על פני התאים המודבקים. מסענו יצייד אותנו בידע החיוני להבנת קרב מולקולרי זה.
מולקולות המאקרו הביולוגיות המרכזיות – חומצות גרעין (DNA ו-RNA) וחלבונים – הן פולימרים (Polymers): שרשראות מולקולריות ארוכות המורכבות מיחידות מבנה קטנות החוזרות על עצמן. יחידות בסיסיות אלו, המהוות את אבני הבניין, נקראות מונומרים (Monomers) [SRC-005, SRC-009]. ב-DNA, לדוגמה, המונומרים הם ארבעה סוגים של נוקלאוטידים, בעוד שבחלבונים מדובר ב-20 סוגים שונים של חומצות אמינו [SRC-003, SRC-008]. תהליך החיבור של מונומרים ליצירת פולימר, כמו גם תהליך הפירוק, מתבצעים באמצעות שני סוגי תגובות כימיות בסיסיות.
יצירת הקשר הכימי בין שני מונומרים מתרחשת בתהליך הנקרא תגובת דחיסה (Condensation Reaction), המוכר גם כסינתזת דהידרציה. בתגובה זו, קבוצה כימית (למשל אטום מימן) מוסרת ממונומר אחד, וקבוצה כימית אחרת (למשל קבוצת הידרוקסיל, OH) מוסרת מהמונומר השני. שתי הקבוצות הללו מתחברות ויוצרות מולקולת מים (H₂O) שמשתחררת לסביבה, ובמקביל נוצר קשר קוולנטי חדש המחבר את שני המונומרים. חזרה על תהליך זה מאפשרת את התארכות השרשרת הפולימרית, מונומר אחר מונומר, עד ליצירת מולקולת המאקרו השלמה [SRC-007, SRC-009].
התהליך ההפוך לתגובת הדחיסה הוא תגובת הידרוליזה (Hydrolysis Reaction), שבה פולימרים מתפרקים בחזרה למונומרים המרכיבים אותם. בתהליך זה, מולקולת מים (הידרו) משמשת כדי "לחתוך" (ליזה) את הקשר הקוולנטי בין שני מונומרים בשרשרת. מולקולת המים מתפצלת לאטום מימן (H) ולקבוצת הידרוקסיל (OH), ואלו נקשרים לקצוות החשופים של המונומרים שהופרדו [SRC-003, SRC-005]. תגובות הידרוליזה חיוניות בתהליכים ביולוגיים רבים, כגון עיכול מזון, שבו פולימרים מורכבים מפורקים לאבני הבניין שלהם לצורך ספיגה בתאים.
אחת התכונות המהותיות של פולימרים ביולוגיים קוויים היא הכיווניות (Directionality) שלהם. לשרשרת הפולימרית יש התחלה וסוף מוגדרים, והיא אינה סימטרית. כיווניות זו נובעת מהמבנה הכימי של המונומרים ומהאופן שבו הם נקשרים זה לזה.
לכיווניות זו יש משמעות קריטית, שכן היא מכתיבה את האופן שבו המידע הגנטי נקרא ומתורגם. קריאת רצף הנוקלאוטידים בכיוון ההפוך תוביל לתרגום שגוי וליצירת חלבון שונה לחלוטין. הבנת עקרונות אלו – בנייה, פירוק וכיווניות – היא יסוד להבנת המבנה והתפקוד של מולקולות המאקרו המרכיבות את עולם החי והנגיפים.
לאחר שהבנו את עקרון הפולימר, נתמקד כעת בפולימר המידע המרכזי של עולם החי – ה-DNA. במרכז כל תהליכי החיים ניצבת מולקולה זו, הנושאת את התוכניות המפורטות הדרושות לבנייתו, לתפקודו ולהתרבותו של כל אורגניזם.
ההבנה ש-DNA הוא החומר הגנטי לא הייתה מובנת מאליה. במשך שנים רבות, חלבונים נחשבו למועמדים הסבירים יותר. שתי סדרות ניסויים מכוננות שינו את התפיסה הזו.
ניסוי גריפית' ועקרון הטרנספורמציה (1928): פרדריק גריפית' חקר שני זנים של החיידק Streptococcus pneumoniae. הוא גילה כי "עקרון" כלשהו עבר מחיידקים אלימים שהומתו בחום לחיידקים חיים ובלתי מזיקים, והפך אותם לקטלניים. תהליך זה כונה טרנספורמציה (Transformation).
ניסוי אייברי, מקלאוד ומקרטי (1944): אוסוולד אייברי ועמיתיו זיהו את "עקרון הטרנספורמציה". הם הפרידו את תכולת התא החיידקי למרכיביו המולקולריים ובדקו את יכולתו של כל רכיב לגרום לטרנספורמציה. התוצאה הייתה חד-משמעית: רק מקטע ה-DNA המטוהר היה מסוגל להפוך את החיידקים הבלתי מזיקים לזן קטלני. הייתה זו ההוכחה הניסויית החותכת לכך ש-DNA הוא החומר הגנטי.
ה-DNA הוא פולימר שיחידת הבסיס שלו נקראת נוקלאוטיד (Nucleotide). כל נוקלאוטיד מורכב משלושה רכיבים כימיים: 1. סוכר דאוקסיריבוז (Deoxyribose): סוכר בעל חמישה אטומי פחמן. 2. קבוצת פוספט (Phosphate group): קשורה לפחמן מספר 5 של הסוכר. 3. בסיס חנקני (Nitrogenous base): קשור לפחמן מספר 1 של הסוכר.
איור 2.1: מבנה הנוקלאוטיד
ב-DNA קיימים ארבעה סוגי בסיסים חנקניים: אדנין (A), גואנין (G), ציטוזין (C) ותימין (T). רצף הבסיסים הללו לאורך המולקולה הוא הצופן שבו כתוב כל המידע הגנטי. הנוקלאוטידים מתחברים זה לזה בתגובת דחיסה ויוצרים שלד סוכר-פוספט (Sugar-phosphate backbone) יציב, שממנו בולטים הבסיסים החנקניים [SRC-003, SRC-005].
לאחר שהתברר כי ה-DNA הוא החומר הגנטי, החל מרוץ מדעי לפענח את מבנהו המרחבי. הפתרון הגיע משילוב של מספר תגליות מפתח.
הרמזים הראשונים: * חוקי שרגף (Chargaff's rules): הביוכימאי ארווין שרגף גילה שבכל דגימת DNA, כמות האדנין (A) שווה תמיד לכמות התימין (T), וכמות הגואנין (G) שווה תמיד לכמות הציטוזין (C). תגלית זו רמזה על זיווג ספציפי בין הבסיסים. * תמונות הרנטגן של פרנקלין: עבודתה של רוזלינד פרנקלין, שהשתמשה בקריסטלוגרפיה בקרני רנטגן, הראתה שה-DNA הוא בעל מבנה סלילי (helical) וסימטרי.
מודל ווטסון וקריק: בשנת 1953, ג'יימס ווטסון ופרנסיס קריק שילבו את הנתונים הללו ובנו את מודל הסליל הכפול (double helix). המודל הציג את ה-DNA כשתי שרשראות המלופפות זו סביב זו, על פי העקרונות הבאים:
| עיקרון | תיאור |
|---|---|
| שלד סוכר-פוספט חיצוני | עמוד השדרה של כל גדיל פונה כלפי חוץ. |
| בסיסים חנקניים פנימיים | הבסיסים (A, T, C, G) פונים כלפי פנים, בדומה לשלבי סולם. |
| זיווג בסיסים משלים | A תמיד מזדווג עם T (באמצעות שני קשרי מימן), ו-G תמיד מזדווג עם C (באמצעות שלושה קשרי מימן). |
| גדילים אנטי-מקבילים | שני הגדילים רצים בכיוונים מנוגדים: גדיל אחד בכיוון '5 ← '3, והגדיל המשלים לו בכיוון '3 ← '5. |
איור 2.2: מבנה הסליל הכפול של ה-DNA
היופי במודל היה שהוא לא רק תיאר את המבנה, אלא גם רמז באופן מיידי על מנגנון השכפול שלו.
אחד התפקידים המרכזיים של ה-DNA הוא להבטיח את העברתו המדויקת של המידע הגנטי מתא אם לתאי הבת. תהליך זה מתבצע על פי מודל המכונה שכפול סמי-קונסרבטיבי (Semiconservative replication).
במודל זה, שני גדילי ה-DNA המקוריים נפרדים זה מזה, וכל אחד מהם משמש כתבנית (template) ליצירת גדיל חדש ומשלים. התוצאה היא שתי מולקולות DNA דו-גדיליות זהות, כאשר כל אחת מהן מורכבת מגדיל אחד "ישן" ומגדיל אחד "חדש".
איור 2.3: שכפול סמי-קונסרבטיבי
התהליך מבוצע על ידי אנזים מרכזי בשם DNA פולימראז (DNA polymerase), אשר "קורא" את גדיל התבנית ומוסיף את הנוקלאוטידים המשלימים המתאימים. האנזים יכול להוסיף נוקלאוטידים חדשים אך ורק לקצה ה-3' של הגדיל הגדל, ולכן סינתזת DNA חדש מתרחשת תמיד בכיוון של 5' ל-3'. לתהליך יש מנגנוני "הגהה" (proofreading) מובנים המבטיחים דיוק כמעט מושלם, ובכך משמרים את שלמות הקוד הגנטי.
סיכום ביניים: עד כה, למדנו שה-DNA הוא פולימר המורכב מנוקלאוטידים, בעל מבנה סליל כפול המבוסס על זיווג בסיסים משלים. מבנה זה מאפשר למולקולה להשתכפל באופן סמי-קונסרבטיבי, ולהעביר את המידע הגנטי באופן מדויק. כעת, נבחן כיצד המידע הזה בא לידי ביטוי.
לאחר שהבנו כיצד ה-DNA בנוי ומשתכפל, נשאלת השאלה: כיצד המידע האגור בו מתבטא בפועל? התשובה טמונה בדוגמה המרכזית (Central Dogma) של הביולוגיה המולקולרית, עיקרון שנוסח על ידי פרנסיס קריק. עיקרון זה מתאר זרימת מידע חד-כיוונית: מ-DNA ל-RNA, ומ-RNA לחלבונים, שהם המולקולות המבצעות את רוב הפעולות בתא [SRC-001, SRC-007].
איור 2.4: הדוגמה המרכזית
שעתוק הוא התהליך שבו קטע ספציפי של DNA (גֵן) מועתק למולקולת RNA. התהליך מתרחש בגרעין התא, והוא מבוצע על ידי האנזים RNA פולימראז. האנזים פותח את סליל ה-DNA ומשתמש באחד הגדילים כתבנית ליצירת גדיל RNA משלים, המכונה RNA שליח (mRNA). מולקולת ה-RNA נבדלת מה-DNA בכך שהיא בדרך כלל חד-גדילית, מכילה סוכר מסוג ריבוז, והבסיס תימין (T) מוחלף בבסיס אורציל (U).
לאחר השעתוק, מולקולת ה-mRNA יוצאת מהגרעין אל הציטופלזמה ונקשרת לריבוזומים (Ribosomes) – "בתי החרושת" של התא לייצור חלבונים [SRC-001, SRC-007]. בתהליך התרגום, הריבוזום נע לאורך ה-mRNA וקורא את רצף הנוקלאוטידים שלו בקבוצות של שלוש, הנקראות קודונים (Codons). כל קודון מגדיר איזו חומצת אמינו תתווסף לשרשרת החלבון הגדלה. כך, רצף ה-mRNA מתורגם במדויק לרצף ייחודי של חומצות אמינו, הקובע את תפקוד החלבון. תהליך דו-שלבי זה, משעתוק לתרגום, הוא המנגנון המרכזי שבאמצעותו התא מבטא את המידע הגנטי שלו. כפי שנראה בפרק 3 על נגיפים, פולשים אלו הם מומחים בפריצה למערכת זו, כשהם מכריחים את תא המארח לשעתק ולתרגם את הגנים הנגיפיים במקום את הגנים של התא עצמו.
הדוגמה המרכזית, כפי שהוצגה במקור, תיארה זרימת מידע חד-כיוונית. אולם, מאוחר יותר התגלה תהליך של שעתוק לאחור, שבו מידע גנטי זורם בכיוון ההפוך: מ-RNA בחזרה ל-DNA. תהליך זה מאפיין רטרו-נגיפים (Retroviruses), כמו נגיף ה-HIV. נגיפים אלו משתמשים באנזים ייחודי, רוורס טרנסקריפטאז, כדי ליצור עותק DNA של הגנום הנגיפי שלהם ולהשתלב בגנום של התא המארח. תגלית זו הראתה כי זרימת המידע הגנטי מורכבת יותר מכפי שחשבו בתחילה. הבנת מנגנונים 'חריגים' אלו, כמו שעתוק לאחור, היא קריטית להבנת מחלות הנגרמות על ידי רטרו-נגיפים. בפרק 8 נראה כיצד נגיפים אחרים, כמו נגיפי הקורונה, מנצלים את מולקולת ה-RNA בדרכים מתוחכמות אחרות, תוך עקיפת שלב ה-DNA לחלוטין.
השלב האחרון במימוש המידע הגנטי הוא תרגום שפת הנוקלאוטידים לשפת החלבונים. החלבונים הם הפועלים של התא, והבנת תהליך יצירתם מחייבת היכרות עם אבני הבניין שלהם ועם המילון המולקולרי המקשר בין השפות.
חלבונים הם פולימרים שאבני הבניין שלהם הן 20 סוגים של מולקולות הנקראות חומצות אמינו (amino acids). לכל חומצת אמינו מבנה בסיסי משותף, אך הן נבדלות זו מזו בקבוצת צד משתנה (קבוצת R), הקובעת את תכונותיהן הכימיות (הידרופוביות, הידרופיליות, טעונות חיובית או שלילית) [SRC-008, SRC-009].
חיבור חומצות האמינו זו לזו מתבצע באמצעות תגובת דחיסה, היוצרת קשר קוולנטי חזק הנקרא קשר פפטידי (peptide bond). שרשרת של חומצות אמינו נקראת שרשרת פוליפפטידית, ולה כיווניות ברורה: קצה אמיני (N-terminus) וקצה קרבוקסילי (C-terminus). רצף חומצות האמינו הייחודי קובע את המבנה התלת-ממדי של החלבון, ובעקבותיו את תפקודו. חלבונים אלו, בין אם הם שייכים לתא או לפולש זר, הם השחקנים המרכזיים בקרב בין הגוף לנגיף. כפי שנלמד בפרקים 5 ו-6, מערכת החיסון שלנו מפתחת יכולת מופלאה לזהות חלבונים נגיפיים 'זרים' ולהילחם בהם.
האתגר המרכזי בתרגום הוא פענוח השאלה: כיצד רצף של 4 "אותיות" (A, U, G, C) ב-mRNA קובע רצף של 20 "אותיות" (חומצות אמינו)? התשובה טמונה בקוד הגנטי (genetic code). ניתן לחשוב על כך כעל שפה: ארבע האותיות (הבסיסים) מתחברות ל"מילים" בנות שלוש אותיות. כל שלשת נוקלאוטידים רצופים ב-mRNA מהווה קודון (codon), המקודד לחומצת אמינו ספציפית או משמש כאות סיום. רצף הקודונים יוצר "משפט" – חלבון בעל משמעות ביולוגית [SRC-002, SRC-009].
| תכונות הקוד הגנטי | הסבר |
|---|---|
| מבוסס על שלשות | כל קודון מורכב משלושה נוקלאוטידים, מה שמאפשר 64 (4³) קודונים אפשריים. |
| יתירות (Redundancy) | רוב חומצות האמינו מקודדות על ידי יותר מקודון אחד. |
| אותות סיום | שלושה קודונים (UAA, UAG, UGA) משמשים כקודוני עצירה (stop codons). |
| קודון התחלה | הקודון AUG מקודד לחומצת האמינו מתיונין ומשמש בדרך כלל גם כקודון התחלה. |
הריבוזום, "מכונת" התרגום, חייב לקבוע את מסגרת הקריאה (reading frame) הנכונה. הוא עושה זאת על ידי זיהוי קודון ההתחלה (AUG) וקריאת הרצף בשלשות רצופות ובלתי חופפות עד להגעה לקודון עצירה. קריאה במסגרת שגויה, בדומה לקריאת משפט עם רווחים במקומות הלא נכונים, תוביל ליצירת חלבון שונה לחלוטין וחסר תפקוד.
הבהרה: ההבדלים המבניים בין DNA ל-RNA הם מהותיים ומשפיעים על יציבותם ותפקידם.
| מאפיין | DNA (חומצה דאוקסיריבונוקלאית) | RNA (חומצה ריבונוקלאית) |
|---|---|---|
| סוג הסוכר | דאוקסיריבוז (חסר קבוצת הידרוקסיל בפחמן '2). | ריבוז (בעל קבוצת הידרוקסיל בפחמן '2). |
| הבסיסים החנקניים | A, G, C, ותימין (T). | A, G, C, ואורציל (U). |
| מבנה מרחבי | בדרך כלל סליל כפול יציב [SRC-001, SRC-006]. | בדרך כלל חד-גדילי וזמני [SRC-007, SRC-009]. |
הבהרה: תהליך שכפול ה-DNA מדויק להפליא, אך אינו חף מטעויות. לעיתים, מוכנס נוקלאוטיד שגוי. טעויות אלו, אם אינן מתוקנות, נקראות מוטציות (Mutations). מוטציות הן הבסיס לשונות גנטית ולאבולוציה, אך עלולות גם לגרום למחלות.
המשימה: הוסף 2-3 משפטי קישור (Recall/Preview) במקומות רלוונטיים בטקסט. החזר את הטקסט המעובד במלואו.
בטח, בשמחה. הנה הפרק המעובד, עם תוספת של משפטי קישור (Recall Hooks ו-Preview Hooks) המחברים אותו לפרקים הקודמים והבאים בספר. התוספות מודגשות.
בסיום פרק זה, הסטודנטים יוכלו:
מהמשבר העולמי של מגפת הקורונה ועד להצטננות העונתית, חיינו מושפעים באופן מתמיד מעולם נסתר ורב-עוצמה: עולמם של הנגיפים. חלקיקים תת-מיקרוסקופיים אלה, הנמצאים על קו התפר שבין החי לדומם, הם הגורם למגוון רחב של מחלות. בפרק זה ננתח את המבנה והתפקוד שלהם, ובפרק 4 נסקור את ההשפעה ההיסטורית העצומה שהייתה למחלות נגיפיות על האנושות. כדי להבין את השפעתם, עלינו ראשית להבין את ההקשר הרחב יותר של בריאות וחולי.
מחלה (Disease) היא מצב של הפרעה בתפקוד התקין של הגוף. הרפואה מבחינה בין שתי קטגוריות עיקריות: מחלות לא-מדבקות (כמו סוכרת ומחלות לב), שאינן מועברות מאדם לאדם, ומחלות מדבקות (Infectious Diseases). מחלות אלו נגרמות על ידי פלישה של פתוגנים (Pathogens) – מיקרואורגניזמים מחוללי מחלה. קבוצת הפתוגנים מגוונת וכוללת חיידקים, פטריות, טפילים, וכמובן – נגיפים.
| סוג הפתוגן | תיאור קצר |
|---|---|
| חיידקים (Bacteria) | מיקרואורגניזמים פרוקריוטיים חד-תאיים. |
| פטריות (Fungi) | אורגניזמים אאוקריוטיים, חד-תאיים או רב-תאיים. |
| טפילים (Parasites) | אורגניזמים החיים על או בתוך מאכסן וניזונים ממנו. |
| נגיפים (Viruses) | חלקיקים זיהומיים, טפילים מוחלטים התלויים בתאי המאכסן לשכפולם. |
טבלה 3.1: סוגים עיקריים של פתוגנים מחוללי מחלות.
פרק זה יתמקד בקבוצה המרתקת והמאתגרת ביותר – הנגיפים. אך לפני שנצלול לעולמם, נבין תחילה כיצד המדע למד לקשור באופן ודאי בין מיקרואורגניזם ספציפי למחלה שהוא גורם.
במאה ה-19, האתגר המרכזי בחקר מחלות זיהומיות היה להוכיח שמיקרואורגניזם מסוים הוא אכן הגורם למחלה ספציפית. את הבסיס המתודולוגי למשימה זו הניח המיקרוביולוג הגרמני רוברט קוך, שפיתח מערכת של ארבעה קריטריונים, הידועים כ"העיקרים (פוסטולטים) של קוך".
| העיקר (Postulate) | תיאור |
|---|---|
| העיקר הראשון | המיקרואורגניזם החשוד חייב להימצא בכל מקרי המחלה, אך לא באורגניזמים בריאים. |
| העיקר השני | יש לבודד את המיקרואורגניזם מהמאכסן החולה ולגדלו בתרבית טהורה (pure culture). |
| העיקר השלישי | הזרקת התרבית הטהורה למאכסן בריא צריכה לגרום לאותה המחלה. |
| העיקר הרביעי | יש לבודד מחדש את אותו המיקרואורגניזם מהמאכסן שהודבק בניסוי. |
עקרונות אלו חוללו מהפכה ברפואה, אך יישומם בעולם הווירולוגיה נתקל במכשול מהותי. כפי שנראה מיד, טבעם הייחודי של הנגיפים הופך את העיקר השני – גידול בתרבית טהורה על מצע דומם – לבלתי אפשרי. מגבלה זו מאלצת אותנו לשאול שאלה בסיסית: מהו בדיוק אותו יצור מסתורי שמצליח לחמוק מהכללים המיקרוביולוגיים המקובלים?
נגיפים (Viruses) הם חלקיקים זיהומיים תת-מיקרוסקופיים, המוגדרים כטפילים תוך-תאיים מוחלטים (obligate intracellular parasites). הגדרה זו היא לב העניין: לנגיפים אין יכולת להתרבות או לבצע תהליכים מטבוליים באופן עצמאי. הם חסרי ריבוזומים, אברונים או יכולת להפיק אנרגיה, ותלויים לחלוטין במנגנונים של התא המאכסן שאותו הם מדביקים. כדי להתרבות, הנגיף חייב "לחטוף" (hijack) את מערכות התא ולכפות עליהן לייצר את מרכיביו.
הבחנה מהותית נוספת היא שהגנום הנגיפי מורכב מסוג אחד בלבד של חומצת גרעין: DNA או RNA, אך לעולם לא משניהם יחד, בניגוד לכל צורות החיים התאיות. כפי שלמדנו בפרק 1, תאים הם יחידות חיים מורכבות ועצמאיות המכילות גם DNA וגם RNA. בניגוד גמור לכך, הנגיפים פשוטים מהם בהרבה.
| תכונה | תא חי (חיידק, תא אנושי) | נגיף |
|---|---|---|
| מבנה | תא בעל ממברנה, ציטופלזמה ואברונים | חלקיק המורכב מגנום ועטיפה חלבונית (קפסיד) |
| שכפול | עצמאי | תלוי לחלוטין בתא המאכסן |
| ריבוזומים | קיימים | חסרים |
| חומצות גרעין | DNA ו-RNA גם יחד | DNA או RNA |
| מטבוליזם | עצמאי | חסר |
אך אם נגיפים אינם יכולים לגדול על מצע מלאכותי, כיצד אנו חוקרים אותם? התשובה טמונה בפריצת דרך טכנולוגית שעקפה את מגבלותיו של קוך.
הפתרון לאתגר גידול הנגיפים הוא לגדל אותם בתוך התאים המאכסנים שלהם, בסביבת מעבדה מבוקרת, באמצעות שיטת תרבית התאים (Cell Culture). בטכניקה זו, מגדלים שכבה של תאים אנושיים או תאי בעלי חיים בצלחת פטרי, ומדביקים אותם בנגיף. כך, אנו מספקים לנגיף את 'בית החרושת' שהוא זקוק לו כדי להתרבות.
הדבקה נגיפית גורמת לעיתים קרובות לשינויים נראים לעין בתאי התרבית, תופעה המכונה האפקט הציטופתי (Cytopathic Effect - CPE). זיהוי CPE במיקרוסקופ הוא אחת הדרכים הראשונות לאבחן נוכחות נגיף פעיל. ביטויי CPE כוללים הרס תאים, איחוי תאים לתאי ענק (סינסיטיום), או במקרה של נגיפים מסוימים, גרימת גדילה בלתי מבוקרת.
כאשר נגיפים הורסים תאים, הם יוצרים אזורים ריקים ועגולים בשכבת התאים, הנקראים פלאקים (Plaques). כל פלאק נוצר מנגיף בודד, ולכן ספירת הפלאקים מאפשרת לנו לכמת את ריכוז הנגיפים המדבקים בדגימה. בזכות תרביות התאים, וירולוגים יכולים לגדל, לבודד ולחקור נגיפים, וכך לפענח את סודות המבנה והפעולה שלהם.
כל חלקיק נגיפי, המכונה ויריון (Virion), הוא מכונת העברה מולקולרית. למרות המגוון העצום, כולם חולקים מבנה בסיסי. כפי שלמדנו בפרק 2 על מולקולות המקרו, גם הנגיפים בנויים מאותן אבני בניין בסיסיות: חומצות גרעין וחלבונים.
על פני השטח החיצוני של הנגיף (על הקופסית או המעטפת) מצויים חלבוני שטח, כמו החלבונים הדוקרניים (Spike proteins) המפורסמים של נגיף הקורונה. חלבונים אלו הם ה'מפתח' של הנגיף: הם נקשרים באופן ספציפי למולקולות קולטן (רצפטורים) על פני התא המאכסן, שהן ה'מנעול'. קישור ספציפי זה קובע אילו תאים הנגיף יכול להדביק. חלבונים אלו הם גם המטרה העיקרית של מערכת החיסון, כפי שנלמד בפרקים 5 ו-6, והם הבסיס לפיתוח חיסונים רבים, נושא שנעמיק בו בפרק 7.
[איור 3.1: מבנה סכמטי של נגיף ערום (שמאל) ונגיף עטוף (ימין). האיור ידגיש את הגנום, הקופסית, המעטפת הליפידית, ואת חלבוני השטח הדוקרניים.]
כיצד עושים סדר במגוון העצום של הנגיפים? שיטת הסיווג המקובלת והאלגנטית ביותר היא שיטת בולטימור, שהוצעה על ידי הביולוג דיוויד בולטימור. השיטה מתמקדת בשאלה מרכזית אחת: מהו המסלול המולקולרי שבו הגנום הנגיפי משמש ליצירת RNA שליח (mRNA)?
כפי שלמדנו בפרק 2 על הדוגמה המרכזית של הביולוגיה המולקולרית, העיקרון פשוט: כל נגיף חייב לייצר mRNA, מכיוון שזו המולקולה שהריבוזומים של התא המאכסן יודעים 'לקרוא' כדי לייצר חלבונים. חשבו על התא כעל מפעל, ועל ה-mRNA כשפת ההוראות הרשמית של המפעל. כל קבוצת נגיפים מגיעה עם תוכנית בנייה ב'שפה' אחרת (dsDNA, ssRNA וכו'), וחייבת לתרגם אותה לשפת ה-mRNA כדי שהמפעל יבנה עבורה את חלקיה.
שיטה זו מחלקת את כל הנגיפים לשבע קבוצות עיקריות, על פי סוג הגנום שלהם והאסטרטגיה לשכפולו:
| קבוצה | סוג הגנום | המסלול לסינתזת mRNA | דוגמאות |
|---|---|---|---|
| I | DNA דו-גדילי (dsDNA) | שעתוק ישיר ל-mRNA, בדומה לתא המאכסן. | נגיפי הרפס, פפילומה. |
| II | DNA חד-גדילי (ssDNA) | הפיכה ל-dsDNA, המשמש תבנית לשעתוק. | פרוו-וירוס B19. |
| III | RNA דו-גדילי (dsRNA) | גדיל ה-RNA השלילי (-) משועתק ל-mRNA (+). | רוטה-וירוס. |
| IV | RNA חד-גדילי, חיובי (+ssRNA) | הגנום משמש ישירות כ-mRNA. | נגיף הקורונה (שנרחיב עליו בפרק 8), פוליו. |
| V | RNA חד-גדילי, שלילי (-ssRNA) | הגנום השלילי (-) משמש תבנית לשעתוק mRNA (+). | נגיף השפעת, כלבת. |
| VI | רטרווירוסים (+ssRNA-RT) | הגנום (+RNA) משועתק לאחור ל-DNA, המשתלב בגנום המאכסן ומשועתק ל-mRNA. | HIV. |
| VII | DNA דו-גדילי עם שעתוק הפוך (dsDNA-RT) | הגנום (dsDNA) משועתק ל-RNA ביניים, הנשעתק לאחור ל-DNA באמצעות רוורס טרנסקריפטאז, ולבסוף משועתק ל-mRNA. | נגיף הפטיטיס B (HBV), קאולימו-וירוסים. |
הערה חשובה: קבוצה VII היא ייחודית במיוחד - למרות שהגנום הוא DNA (כמו קבוצות I-II), תהליך השכפול דורש שעתוק הפוך (reverse transcription) כמו ברטרווירוסים (קבוצה VI). נגיף הפטיטיס B, הגורם לאחת המחלות הזיהומיות הנפוצות בעולם (כ-250 מיליון נשאים כרוניים), הוא הדוגמה הקלינית החשובה ביותר בקבוצה זו.
סיווג בולטימור מספק מסגרת לוגית להבנת הביולוגיה של כל נגיף. כעת, לאחר שהבנו את המבנה והסיווג, נבחן את תהליך ההשתלטות העוינת של הנגיף על התא, שלב אחר שלב.
מחזור השכפול הנגיפי הוא תהליך מדויק ומתוזמר היטב, הניתן לחלוקה לשישה שלבים עיקריים.
[איור 3.2: תרשים סכמטי המציג את ששת השלבים במחזור השכפול הנגיפי, החל מכניסת הנגיף לתא ועד ליציאת ויריונים חדשים.]
במהלך לימודי הווירולוגיה, חשוב להבהיר מספר תפיסות שגויות נפוצות.
טעות נפוצה: לתאים יש קולטנים שתפקידם לקשור נגיפים. הבהרה: הקולטנים הם חלבונים בעלי תפקידים חיוניים לתא (כמו תקשורת או קליטת חומרים). נגיפים פשוט פיתחו במהלך האבולוציה את היכולת 'לנצל' חלבונים קיימים אלה כנקודות עגינה. התא אינו 'מזמין' את הנגיף, הנגיף מנצל פרצה קיימת.
טעות נפוצה: כל זיהום נגיפי מסתיים בהרס מיידי של התא. הבהרה: גורל התא תלוי בסוג הנגיף ובאסטרטגיית השכפול שלו.
| סוג הזיהום | תיאור | גורל התא |
|---|---|---|
| זיהום ליטי (Lytic) | הנגיף משתכפל עד שהתא מתפקע ונהרס. | מוות מהיר של התא. |
| זיהום כרוני (Chronic) | נגיפים חדשים משתחררים בהנצה מתמשכת. | התא שורד ומתפקד כ'בית חרושת' לנגיפים. |
| זיהום רדום (Latent) | הגנום הנגיפי נשאר בתא במצב 'שקט', ויכול להתפרץ מחדש. | התא שורד ומכיל את הנגיף 'הרדום'. |
ההבחנה בין סוגי זיהום אלו היא קריטית להבנת האופן שבו מערכת החיסון מתמודדת עם הנגיף, וכיצד נגיפים מסוימים מצליחים לחמוק ממנה, כפי שנראה בפרקים 5 ו-6.
פרק זה הציג את עולם הנגיפים, מהקשרם הרחב כפתוגנים מחוללי מחלות ועד למנגנוני הפעולה המולקולריים שלהם. התחלנו עם העיקרים של קוך ככלי היסטורי לזיהוי פתוגנים, והבנו את האתגר שהם הציבו בפני חקר הנגיפים.
הגדרנו את הנגיף כטפיל תוך-תאי מוחלט, ובחנו את מבנהו הבסיסי: גנום, קופסית ומעטפת. למדנו כיצד סיווג בולטימור מארגן את עולם הנגיפים על בסיס האסטרטגיה שלהם לייצור mRNA. לבסוף, פירטנו את מחזור החיים הנגיפי כתהליך רב-שלבי של השתלטות על התא, החל מהיצמדות וכלה בשחרור דור חדש של ויריונים.
איזה מהשלבים הבאים אינו אחד מארבעת העיקרים של קוך? א) בידוד הפתוגן בתרבית טהורה. ב) הפתוגן חייב להימצא בכל מקרי המחלה. ג) הפתוגן חייב להיות נגיף RNA. ד) הזרקת התרבית הטהורה למאכסן בריא גורמת למחלה.
תשובה: (ג). הסבר: העיקרים של קוך הם כלליים ואינם מתייחסים לסוג הפתוגן או לחומר התורשתי שלו.
על פי סיווג בולטימור, מהי המולקולה המרכזית שכל הנגיפים חייבים לייצר כדי לאפשר את תרגום החלבונים שלהם? א) DNA דו-גדילי. ב) קופסית חלבונית. ג) RNA שליח (mRNA). ד) אנזים רוורס טרנסקריפטאז.
תשובה: (ג). הסבר: סיווג בולטימור מבוסס על הדרך שבה כל נגיף מייצר RNA שליח (mRNA), המולקולה שהריבוזומים של התא המאכסן יכולים לתרגם לחלבון.
תארו בקצרה את ששת השלבים העיקריים במחזור החיים הנגיפי.
מחזור החיים כולל: 1. היצמדות: קישור ספציפי לקולטן תאי. 2. חדירה: כניסה לתא. 3. הנשלת הקופסית: שחרור הגנום. 4. סינתזה: שכפול הגנום וייצור חלבונים נגיפיים. 5. הרכבה: יצירת ויריונים חדשים. 6. שחרור: יציאה מהתא (בליזיס או בהנצה).
מדוע טכניקת תרבית התאים חיונית לחקר נגיפים, וכיצד היא מתמודדת עם הקושי ביישום העיקר השני של קוך?
הטכניקה חיונית כי נגיפים הם טפילים תוך-תאיים מוחלטים ואינם יכולים להתרבות במצע דומם. העיקר השני של קוך דורש גידול ב'תרבית טהורה', דבר שאינו אפשרי לנגיפים לבדם. תרבית התאים עוקפת את הבעיה על ידי אספקת תרבית טהורה של תאים מאכסנים. בתוך תאים אלו, הנגיף יכול להתרבות, ובכך מתאפשר בידודו ומחקרו, תוך התאמת העיקרון של קוך לביולוגיה הייחודית של הנגיף.
חלבוני השטח של הנגיף נקשרים לקולטנים על פני התא המאכסן. כיצד עובדה זו מסבירה מדוע נגיף השפעת מדביק תאים במערכת הנשימה, בעוד שנגיף ה-HIV מדביק בעיקר תאי מערכת החיסון?
ההסבר טמון בספציפיות הקישור ובתפוצת הקולטנים.
[!TIP] תובנה חזותית: מנגנון הדבקה נגיפי באיור זה ניתן לראות את השלב הראשון בהדבקה נגיפית. חלקיק נגיף (ויריון) משתמש בחלבוני הזיזים (ספייקים) שעל פני השטח שלו כדי להיקשר באופן ספציפי לקולטנים על פני קרום התא המארח. התאמה זו, בדומה למפתח ומנעול, קובעת אילו תאים בגוף הנגיף יכול להדביק.
הערה לסטודנט: דמיינו מנגנון הדבקה נגיפי כפי שמתואר לעיל.
[!TIP] תובנה חזותית: סיווג וירוסים (שיטת בולטימור) תרשים זה מציג את 'סיווג בולטימור', שיטה למיין וירוסים לשש קבוצות על פי סוג החומר התורשתי שלהם (DNA או RNA, חד-גדילי או דו-גדילי) והדרך שבה הם מייצרים רנ"א שליח (mRNA). כל המסלולים מובילים למולקולת mRNA מרכזית, שהיא הכרחית לייצור חלבוני הנגיף והשלמת תהליך השכפול.
הערה לסטודנט: דמיינו סיווג וירוסים (שיטת בולטימור) כפי שמתואר לעיל.
[!TIP] תובנה חזותית: קנה מידה יחסי של מיקרואורגניזמים איור זה ממחיש את הבדלי הגודל העצומים בין עצמים שונים, מעצם המוכר לנו ועד לעולם המיקרוסקופי. ניתן לראות את קנה המידה היחסי של מטבע, תא דם לבן, חיידק E. coli, ונגיף פוליו. האיור מדגיש עד כמה הנגיפים קטנים אפילו בהשוואה לחיידקים ותאים אנושיים.
הערה לסטודנט: דמיינו קנה מידה יחסי של מיקרואורגניזמים כפי שמתואר לעיל.
[!TIP] תובנה חזותית: מבנה הנגיף: עטוף מול ערום התרשים מציג השוואה בין שני סוגי מבנים בסיסיים של נגיפים. 'נגיף ערום' מורכב מחומר תורשתי (DNA או RNA) המוגן על ידי קופסית חלבונית (קפסיד). 'נגיף עטוף' כולל את מבנה הקפסיד והגנום, אך הוא מוקף במעטפת שומנית נוספת (מעטפת ויראלית) שמקורה בתא המארח, ועליה נעוצים חלבוני ספייק.
הערה לסטודנט: דמיינו מבנה הנגיף: עטוף מול ערום כפי שמתואר לעיל.
[!TIP] תובנה חזותית: עיכוב במגע בתרבית תאים איור זה משווה בין שתי צלחות פטרי המדגימות את התנהגותם של תאים בתרבית. בצלחת אחת, תאים נורמליים גדלים עד ליצירת שכבה אחת צפופה (חד-שכבה) ואז מפסיקים להתחלק עקב 'עיכוב במגע'. בצלחת השנייה, תאי סרטן מאבדים תכונה זו, ממשיכים להתחלק ללא בקרה ויוצרים גושים או ערימות של תאים.
הערה לסטודנט: דמיינו עיכוב במגע בתרבית תאים כפי שמתואר לעיל.
[!TIP] תובנה חזותית: אפקט ציטופתי: יצירת סינסיטיום האיור מדגים אפקט נפוץ של הדבקה נגיפית הנקרא 'סינסיטיום'. ניתן לראות כיצד מספר תאים סמוכים, שהודבקו בנגיף, מתאחים זה עם זה. קרומי התא שלהם מתמזגים ויוצרים תא-על ענקי המכיל מספר רב של גרעיני תא בתוך ציטופלזמה
בטח, בשמחה. הנה הפרק המעובד, עם תוספת של משפטי קישור (Recall Hooks ו-Preview Hooks) במקומות המתאימים כדי לחזק את הקישוריות בספר. התוספות מודגשות.
בסיום פרק זה, הסטודנטים יוכלו:
האם נגיף יכול להפיל אימפריה? האם יתוש בודד יכול לשנות את מפת העולם? התשובות, באופן מפתיע, הן כן. נגיפים אינם רק גורמים מיקרוסקופיים למחלות; הם כוחות רבי עוצמה שעיצבו את מהלך ההיסטוריה האנושית. לאחר שבפרק 3 עסקנו במבנה ובמחזור החיים של נגיפים ברמה המולקולרית, פרק זה ייקח אותנו למסע בזמן כדי לבחון כיצד מפגשים גורליים בין האנושות לבין נגיפים שונים הותירו חותם בל יימחה על תרבויות, על כלכלות ועל המפה הגיאופוליטית העולמית.
הבנת ההקשר ההיסטורי של התפרצויות נגיפיות חיונית ליכולתנו להתמודד עם איומים עכשוויים ועתידיים. דפוסי התפשטות, שהונעו בעבר על ידי מסעות כיבוש וסחר עבדים, מקבלים כיום ביטוי חדש בעידן של גלובליזציה וניידות מוגברת. נבחן כיצד גילויים גאוגרפיים, מלחמות ונדידת עמים שימשו כר פורה להתפשטות נגיפים קטלניים, לעיתים קרובות בקרב אוכלוסיות נאיביות מבחינה חיסונית, כלומר, כאלו שלא נחשפו לנגיף קודם לכן [SRC-005, SRC-007]. כפי שנלמד בפירוט בפרקים 5 ו-6, חשיפה ראשונית לפתוגן היא המפתח ליצירת זיכרון חיסוני, והיעדרו הוא שהפך אוכלוסיות אלו לפגיעות כל כך.
במהלך הפרק, נסקור מספר נגיפים מרכזיים והשפעתם ההיסטורית:
| נגיף | שם המחלה | השפעה היסטורית מרכזית | מקור לציטוט |
|---|---|---|---|
| Variola virus | אבעבועות שחורות (Smallpox) | היה נשק ביולוגי לא מכוון שהכריע את האימפריה האצטקית וסלל את הדרך לכיבוש הספרדי של יבשת אמריקה. | |
| Yellow fever virus | קדחת צהובה (Yellow Fever) | הביס את צבאו של נפוליאון בהאיטי, מה שהוביל ל"רכישת לואיזיאנה" ולהכפלת שטחה של ארצות הברית. | |
| Influenza virus | שפעת (Influenza) | גרם לפנדמיה (Pandemic) הקטלנית ביותר בהיסטוריה המודרנית, "השפעת הספרדית" של 1918, שגבתה את חייהם של עשרות מיליונים. | |
| Poliovirus | שיתוק ילדים (Poliomyelitis) | עורר פאניקה לאומית בארצות הברית והצית מאבק ציבורי ומדעי חסר תקדים שהוביל לפיתוח חיסונים יעילים. | |
| Ebola virus | קדחת המורגית אבולה (Ebola) | מדגים כיצד נגיף שהיה מוגבל להתפרצויות מקומיות באזורים מבודדים, יכול להפוך למגפה בינלאומית בעידן המודרני. |
הניתוח ההיסטורי של מגפות אלו אינו רק תרגיל אקדמי. הוא מספק תובנות קריטיות על האופן שבו גורמים סביבתיים, חברתיים וטכנולוגיים משפיעים על דינמיקת ההדבקה. אך לפני שנצא למסע זה, עלינו להבין תחילה את העקרונות הבסיסיים של אופן הפצתם של נגיפים.
כפי שלמדנו בפרק 3, נגיפים הם טפילים תוך-תאיים מוחלטים; הם חסרי יכולת שכפול עצמאית ותלויים לחלוטין במנגנונים של התא המארח כדי להתרבות. לפיכך, הישרדותם והפצתם של נגיפים באוכלוסייה תלויה ביכולתם לעבור ביעילות ממארח אחד למשנהו. הבנת דרכי ההעברה השונות חיונית לא רק לחקר המחלות הנגיפיות, אלא גם לפיתוח אסטרטגיות מניעה ובלימה יעילות. ניתן לסווג את דרכי ההדבקה העיקריות לארבע קטגוריות מרכזיות.
אחת מדרכי ההפצה היעילות ביותר היא דרך האוויר. כאשר אדם נגוע משתעל, מתעטש או אפילו נושם, הוא פולט טיפות זעירות של נוזלי נשימה, המכונות אירוסול (Aerosol), אשר עשויות להכיל חלקיקי נגיף. טיפות אלו יכולות להישאר תלויות באוויר למשך זמן מה ולהישאף על ידי אדם אחר, ובכך לגרום להדבקה. נגיפים המועברים בדרך זו, כגון נגיף השפעת (Influenza) ונגיף האבעבועות השחורות (Variola), מתאפיינים ביכולת התפשטות מהירה באוכלוסיות צפופות [SRC-005, SRC-007]. חשיבותה של דרך העברה זו הודגמה באופן דרמטי במגפת COVID-19, נושא שבו נתמקד בהרחבה בפרק 8.
העברה זו מתרחשת בשתי דרכים עיקריות: * מגע ישיר ועקיף: מגע ישיר עם אדם נגוע או עם נוזלי גופו עלול להוביל להדבקה. העברה עקיפה מתרחשת דרך מגע עם חפצים או משטחים מזוהמים, המכונים פוֹמִיטִים (Fomites). נגיפים מסוימים יכולים לשרוד על משטחים כגון ידיות או מצעים למשך שעות, ולהוות מקור הדבקה לאדם בריא הנוגע בהם ולאחר מכן בפניו [SRC-002, SRC-005]. * החלפת נוזלי גוף: העברה באמצעות דם, זרע, הפרשות נרתיקיות או חלב אם היא דרך הדבקה משמעותית עבור נגיפים רבים. נגיף האבולה (Ebola), למשל, מועבר ביעילות גבוהה במגע ישיר עם דם ונוזלי גוף של חולים, בין אם במסגרת טיפול רפואי ללא מיגון מספק, ובין אם במהלך טקסי קבורה מסורתיים הכוללים מגע עם גופת הנפטר [SRC-001, SRC-004].
מסלול הדבקה זה, הנפוץ במיוחד באזורים עם תשתית תברואה לקויה, מתרחש כאשר חלקיקי נגיף המופרשים בצואת אדם נגוע מזהמים מקורות מים או מזון, ונבלעים לאחר מכן על ידי אדם אחר. נגיף הפוליו (Poliovirus) הוא דוגמה קלאסית לנגיף המועבר בדרך זו. שמירה על היגיינת ידיים קפדנית, במיוחד לאחר שימוש בשירותים ולפני אכילה, היא אמצעי מניעה קריטי נגד נגיפים אלו [SRC-002, SRC-007].
[איור 4.1: דיאגרמה מסכמת של ארבע דרכי ההעברה המרכזיות של נגיפים, עם אייקונים המייצגים כל דרך: אירוסול, מגע, מים מזוהמים, ובעל חיים/יתוש.]
| נגיף | דרך העברה עיקרית | מאגר / וקטור | מקור |
|---|---|---|---|
| אבולה (Ebola) | זואונוזה, מגע עם נוזלי גוף | מאגר: עטלפי פירות (משוער) | |
| קדחת צהובה (Yellow Fever) | העברה וקטוריאלית | וקטור: יתושים | |
| שפעת (Influenza) | אווירנית, זואונוזה | מאגר: עופות מים | |
| פוליו (Poliovirus) | פקו-אוראלית | מאגר: בני אדם |
לפני שנצלול למקרי הבוחן ההיסטוריים, חשוב לבסס הבנה נכונה ולהפריך מספר תפיסות שגויות נפוצות לגבי נגיפים.
האמת: נגיפים הם טפילים תוך-תאיים מוחלטים. הם אינם חיים באופן עצמאי ותלויים לחלוטין במנגנוני התא המארח כדי להשתכפל. עמידותם על משטחים מוגבלת ותלויה בסוג הנגיף ובתנאי הסביבה. אף שהם יכולים לשרוד על משטחים למשך שעות או ימים, הם מאבדים בהדרגה את יכולת ההדבקה שלהם.
האמת: זוהי טעות מסוכנת. אנטיביוטיקה פועלת באופן ספציפי נגד חיידקים בלבד, על ידי פגיעה במבנים ייחודיים להם (כמו דופן התא). לנגיפים אין מבנים כאלה, ולכן אנטיביוטיקה אינה יעילה כלל בטיפול בזיהומים נגיפיים.
האמת: חיסונים יעילים מאוד, אך לא תמיד ב-100%. במקרה של נגיף השפעת, האתגר הוא השינויים הגנטיים המהירים שלו. סחף אנטיגני (מוטציות קטנות) גורם לשינויים הדרגתיים, המחייבים עדכון שנתי של החיסון. שינוי אנטיגני (ערבוב גנטי דרמטי) יכול ליצור זן חדש לחלוטין, שכלפיו החיסון הקיים אינו יעיל, ועלול לגרום לפנדמיה. נרחיב על עקרונות הפעולה של חיסונים ועל האתגרים בפיתוחם בפרק 7.
האמת: המציאות מורכבת בהרבה. בעוד שנגיפים כמו אבולה קטלניים, זיהומים נגיפיים רבים הם קלים או כלל אינם מורגשים. לדוגמה, בהדבקה בנגיף הפוליו, כ-72% מהמקרים הם א-סימפטומטיים לחלוטין, 24% מפתחים תסמינים קלים בלבד (חום, עייפות), 1-5% סובלים מדלקת קרום המוח (meningitis), ופחות מ-1% מפתחים שיתוק (פוליו משתקת). קיומם של נשאים א-סימפטומטיים מהווה אתגר מרכזי לבריאות הציבור.
כעת, לאחר שהנחנו את היסודות להבנת דרכי ההעברה ותיקנו תפיסות שגויות, נוכל לבחון לעומק כיצד עקרונות אלו באו לידי ביטוי באירועים היסטוריים מכוננים. נתחיל עם אחת המחלות הקטלניות ביותר שידעה האנושות: האבעבועות השחורות.
מחלת האבעבועות השחורות, הנגרמת על ידי נגיף הווריולה, היא אחת המחלות הזיהומיות הקטלניות והמשפיעות ביותר שידעה האנושות. לאורך אלפי שנים, היא זרעה מוות והותירה צלקות על תרבויות ברחבי העולם. עם זאת, השפעתה הדרמטית ביותר התרחשה עם הגעתם של האירופאים ליבשת אמריקה, שם הפך הנגיף, הלכה למעשה, לנשק ביולוגי שהכריע אימפריות שלמות.
נגיף הווריולה (Variola virus) הוא נגיף DNA גדול ומורכב ממשפחת ה-Poxviridae. כזכור מפרק 2, המידע הגנטי שלו מקודד במולקולת DNA, בניגוד לנגיפי RNA רבים כמו שפעת או קורונה. הוא מדבק ביותר ומועבר ביעילות בין בני אדם, בעיקר דרך העברה אווירנית (שאיפת טיפות נשימתיות) וכן באמצעות מגע ישיר עם נוזלי השלפוחיות או מגע עקיף עם חפצים מזוהמים (פומיטים) כמו מצעים ובגדים [SRC-002, SRC-005]. לאחר ההדבקה, הנגיף גורם למחלה מערכתית קשה, המתבטאת בחום גבוה, כאבים עזים, ופריחה שלפוחיתית אופיינית. שיעורי התמותה מהמחלה נעו בין 30% ל-40% מהנדבקים.
ההשפעה ההרסנית ביותר של הנגיף התרחשה כאשר הגיע לעולם החדש עם הכובשים האירופאים במאה ה-16. לאוכלוסיות הילידיות ביבשת אמריקה לא הייתה כל חשיפה קודמת לנגיף, ולכן הן היו חסרות כל חסינות נרכשת כנגדו.
הדוגמה הבולטת ביותר היא כיבוש האימפריה האצטקית במקסיקו (1521) על ידי הרנאן קורטס. הספרדים היו בנחיתות מספרית מוחצת, אך הם נשאו עמם נשק סודי והרסני: נגיף האבעבועות השחורות. המחלה התפשטה כאש בשדה קוצים בקרב האצטקים, קטלה מיליונים והובילה לקריסה חברתית וצבאית שאפשרה את הכיבוש. רבים מהחיילים הספרדים היו שורדי אבעבועות שחורות מאירופה, ולכן היו מחוסנים. עובדה זו גרמה לאצטקים לתפוס אותם ככוחות על-טבעיים, החסינים למחלה שהכתה בהם ללא רחם. כך, נגיף הווריולה שימש ככלי הכרעה דמוגרפי וצבאי, שסלל את הדרך לשליטה האירופאית ביבשת.
[איור 4.2: מפה המציגה את התפשטות האבעבועות השחורות ביבשת אמריקה במאה ה-16, עם הדגשת אזור האימפריה האצטקית.]
במהלך המאה ה-20 לבדה, ההערכות הן כי הנגיף גרם למותם של למעלה מ-300 מיליון בני אדם. למרות זאת, סיפורה של המחלה הוא גם סיפור של הצלחה יוצאת דופן. בזכות מבצע חיסונים עולמי שאפתני בהובלת ארגון הבריאות העולמי (WHO), המקרה האחרון של הדבקה טבעית תועד בסומליה בשנת 1977. ב-8 במאי 1980, הוכרזה המחלה כמוכחדת מהעולם – הפעם הראשונה והיחידה עד כה שמחלה זיהומית אנושית הוכחדה לחלוטין. הצלחה מונומנטלית זו, המדגימה את כוחה של אימונולוגיה יישומית, תשמש לנו כמקרה בוחן מרכזי כשנדון בעקרונות פיתוח החיסונים בפרק 7.
סיפורן של האבעבועות השחורות מדגים כיצד נגיף המועבר באוויר יכול להכריע אימפריה. המקרה הבא יראה כיצד נגיף אחר, המועבר בדרך שונה לחלוטין באמצעות וקטור, שינה את המפה הגיאופוליטית של יבשת שלמה.
לעיתים, הגורמים המשפיעים ביותר על מהלך ההיסטוריה אינם מצביאים או אידיאולוגיות, אלא פתוגנים מיקרוסקופיים. נגיף הקדחת הצהובה (Yellow Fever) מהווה דוגמה מרתקת לאופן שבו מחלה נגיפית, המועברת על ידי וקטור כיתוש, הכריעה מערכה צבאית ושינתה לבלי הכר את מפתה של יבשת אמריקה.
נגיף הקדחת הצהובה שייך למשפחת הפלאוויווירידה (Flaviviridae), שם הנגזר מהמילה הלטינית flavus (צהוב) – רמז לתסמין הבולט של המחלה, הצהבת. מקורו של הנגיף באפריקה, ומשם התפשט ליבשת אמריקה החל מהמאה ה-17 באמצעות סחר העבדים. הנגיף מועבר באמצעות וקטור – יתוש ממין Aedes aegypti. נקבת היתוש נדבקת כשהיא עוקצת אדם נגוע, והופכת למדבקת לכל ימי חייה, ומעבירה את הנגיף בכל עקיצה נוספת.
בתחילת המאה ה-19, שאף נפוליאון בונפרטה להקים אימפריה צרפתית באמריקה. נכס הכתר החשוב ביותר שלו היה סן-דומנג (האיטי), מושבת סוכר רווחית שהתבססה על עבדות. בשנת 1802, לאחר מרד עבדים מוצלח, שלח נפוליאון חיל משלוח אדיר של כ-30,000 חיילים כדי לדכא את המרד.
הצבא הצרפתי המנוסה נתקל באויב קטלני שלא היה חמוש ברובים, אלא בזמזום כנפיים. חיילי נפוליאון, שהגיעו מאירופה, היו חסרי כל חסינות חיסונית לנגיף הקדחת הצהובה. לעומתם, אוכלוסיית העבדים, שמוצאה מאפריקה, נחשפה לנגיף במשך דורות ורבים מהם פיתחו חסינות טבעית [SRC-003, SRC-007]. התוצאה הייתה הרסנית: התפרצות קטלנית של קדחת צהובה מחקה למעשה את הצבא הצרפתי. כ-90% מהכוח, כולל המפקד, מתו מהמחלה.
האסון הצבאי בהאיטי אילץ את נפוליאון לזנוח את חלומו על אימפריה אמריקאית. הוא הגיע למסקנה שהטריטוריה הצרפתית העצומה בצפון אמריקה, "לואיזיאנה", היא נטל. בשנת 1803, בעסקה היסטורית, מכר נפוליאון את כל השטח לארצות הברית תמורת 15 מיליון דולר. עסקה זו, המכונה רכישת לואיזיאנה (Louisiana Purchase), הכפילה בן לילה את שטחה של ארה"ב הצעירה וסללה את הדרך להתפשטותה מערבה. כך, באופן ישיר, כישלון שנבע מהתפרצות נגיפית באי קריבי קטן הוביל לאחד המהלכים הגיאופוליטיים המשמעותיים ביותר בתולדות ארצות הברית.
[איור 4.3: מפה היסטורית המראה את שטחי רכישת לואיזיאנה שנוספו לארצות הברית בשנת 1803.]
בעוד שהקדחת הצהובה הייתה תלויה בווקטור גיאוגרפי מוגבל, נגיף השפעת מציב אתגר מסוג אחר לחלוטין: יכולת השתנות גנטית בלתי פוסקת, שהופכת אותו לאיום פנדמי מתמיד.
נגיף השפעת (Influenza virus) מהווה איום מתמיד על בריאות הציבור העולמית, המתבטא במגפות עונתיות ובאירועים קטלניים של התפרצויות כלל-עולמיות, המכונות פנדמיה (Pandemic). הדוגמה הטרגית ביותר היא "השפעת הספרדית" של 1918, פנדמיה שקטלה למעלה מ-50 מיליון בני אדם – יותר ממספר החיילים שנהרגו במלחמת העולם הראשונה. יכולתו הייחודית של הנגיף לגרום למחלה חוזרת ונשנית נובעת ממבנה גנטי יוצא דופן המאפשר לו להתחמק ממערכת החיסון האנושית.
כפי שראינו בפרק 3, נגיפים מציגים מגוון רחב של מבנים גנטיים. בניגוד לנגיפים רבים, החומר התורשתי של נגיף השפעת אינו מולקולת RNA רציפה אחת, אלא גנום מקוטע (Segmented genome) המורכב משמונה מקטעים נפרדים של RNA. כל מקטע מקודד לחלבונים שונים, כולל חלבוני המעטפת המרכזיים: המאגלוטינין (H), האחראי להיקשרות לתא, ונויראמינידאז (N), המסייע בשחרור נגיפים חדשים. מבנה מחולק זה הוא המאפשר את מנגנוני ההשתנות רבי העוצמה של הנגיף.
האסטרטגיה של נגיף השפעת להתחמקות ממערכת החיסון מתבססת על שני תהליכים:
סחף אנטיגני (Antigenic Drift): תהליך הדרגתי של הצטברות מוטציות נקודתיות בגנים המקודדים לחלבוני המעטפת H ו-N. שינויים קטנים אלו מקשים על נוגדנים, שנוצרו מהדבקה קודמת או מחיסון, לזהות את הנגיף ביעילות. נוגדנים הם חלבונים ייעודיים של מערכת החיסון הנרכשת, שנדון בהם בהרחבה בפרק 6. סחף אנטיגני הוא הסיבה למגפות העונתיות ולצורך בחיסון שנתי.
שינוי אנטיגני (Antigenic Shift): שינוי פתאומי ודרמטי המתרחש כאשר שני זני שפעת שונים (למשל, זן של עופות וזן של בני אדם) מדביקים את אותו התא בו-זמנית. בזכות הגנום המקוטע, מקטעי ה-RNA של שני הנגיפים יכולים "להתערבב" ולהיארז מחדש בצירופים חדשים. תהליך זה יוצר נגיף חדש לחלוטין, שהאוכלוסייה האנושית חסרת כל חסינות כלפיו. שינוי אנטיגני הוא המנגנון האחראי להופעתן של פנדמיות קטלניות.
[איור 4.4: תרשים הממחיש את ההבדל בין סחף אנטיגני (Drift) לשינוי אנטיגני (Shift). הסחף מוצג כשינוי צבע הדרגתי של הנגיף, והשינוי מוצג כשני נגיפים בצבעים שונים יוצרים נגיף שלישי בצבע חדש.]
| מאפיין | סחף אנטיגני (Antigenic Drift) | שינוי אנטיגני (Antigenic Shift) |
|---|---|---|
| מנגנון | מוטציות נקודתיות הדרגתיות | ארגון מחדש גנטי (Reassortment) |
| קצב שינוי | איטי ורציף | פתאומי ודרמטי |
| השפעה אפידמיולוגית | מגפות עונתיות (Epidemics) | פנדמיות (Pandemics) |
המאגר הטבעי העיקרי של נגיפי השפעת הוא עופות מים. נגיפים אלה בדרך כלל אינם מדביקים בני אדם ביעילות. עם זאת, חזירים יכולים להידבק הן בזני שפעת של עופות והן בזני שפעת של בני אדם, ולכן הם משמשים כ"כלי קיבול" אידיאליים לתהליך של שינוי אנטיגני, וליצירת זנים פנדמיים חדשים.
בטח, הנה תוכן הפרק לאחר עריכה פדגוגית והוספת משפטי קישור.
בסיום פרק זה, תוכל/י:
דמיינו שקיבלתם חתך קטן מנייר באצבע. אירוע זניח, אך ברמה המיקרוסקופית, זוהי פריצת הגבולות. מיליוני חיידקים מהסביבה ומהעור שלכם קיבלו זה עתה שער כניסה ישיר אל תוך הרקמות הפנימיות. תוך דקות, האזור מתחיל להאדים, להתחמם מעט ולהיות רגיש. זו אינה תקלה; זהו ביטוי מופלא לפעולתה של מערכת החיסון המולדת (Innate Immunity) – קו ההגנה הראשון, המיידי והאוניברסלי של הגוף.
מערכת החיסון כולה פועלת על בסיס עיקרון אחד: היכולת להבחין בין "עצמי" (Self) – תאי הגוף ומרכיביו – לבין "זר" (Non-self) – כל גורם חיצוני שעלול להוות איום. הגנה זו מתבצעת באמצעות שתי זרועות עיקריות, המשלימות זו את זו: החסינות המולדת והחסינות הנרכשת (Adaptive Immunity).
בפרק זה נתמקד בזרוע הראשונה והמהירה. נתחיל בבחינת חומות המגן החיצוניות של הגוף – המחסומים הפיזיים, הכימיים והביולוגיים. לאחר מכן, נצלול לעומק ונלמד כיצד, כאשר מחסומים אלו נפרצים, תאי החיסון המולדת מזהים את הפולש באמצעות "שפה" מולקולרית ייחודית. זיהוי זה מפעיל אזעקה מקומית – תהליך הדלקת (Inflammation) – המגייס "כוחות תגבור" לזירת הקרב. לבסוף, נבין כיצד מערכת החיסון המולדת, על אף שאינה מפתחת זיכרון, מהווה שלב חיוני והכרחי להפעלת הזרוע השנייה והמתוחכמת יותר של ההגנה החיסונית – מערכת החיסון הנרכשת, אשר תידון בהרחבה בפרק הבא.
בדומה למבצר עתיק המוקף חומות בצורות, גופנו מוגן על ידי קו הגנה ראשון המורכב ממחסומים פיזיים וכימיים. מטרתם העיקרית היא למנוע מפתוגנים לחדור אל הרקמות הפנימיות והעדינות של הגוף. מערך הגנה זה הוא רכיב חיוני במערכת החיסון המולדת, והוא פועל באופן מתמיד ובלתי ספציפי כנגד כל פולש פוטנציאלי.
העור הוא המחסום הפיזי הגדול והחשוב ביותר בגופנו. השכבה החיצונית שלו, האפידרמיס (Epidermis), מורכבת מתאים דחוסים ועשירים בחלבון סיבי קשיח בשם קרטין (Keratin). כפי שלמדנו בפרק 2 על מולקולות המקרו, חלבונים מבניים כמו קרטין מעניקים חוזק ועמידות לרקמות. שכבה זו יוצרת משטח יבש, קשיח ועוין, המקשה על רוב המיקרואורגניזמים לשרוד ולהתרבות. יתרה מכך, האפידרמיס נמצא בתהליך מתמיד של התחדשות: תאים מתים נושרים מהשכבה החיצונית, ועימם מסולקים גם כל הפתוגנים שאולי הצליחו להיצמד אליהם [SRC-001, SRC-003].
בעוד העור מגן על המשטחים החיצוניים, פתחי הגוף – כמו מערכות הנשימה, העיכול והמין – חשופים ישירות לסביבה. משטחים פנימיים אלו מצופים בשכבות תאים הנקראות ריריות (Mucosa), המפרישות נוזל צמיגי ודביק הנקרא ריר (Mucus) [SRC-003, SRC-005]. הריר פועל כמלכודת יעילה: נגיפים וחיידקים הנשאפים או נבלעים נדבקים אליו ואינם יכולים לחדור לרקמות. לאחר לכידתם, הפתוגנים מסולקים מהגוף באמצעות שיעול, עיטוש או בליעה והעברה לסביבה הקטלנית של הקיבה [SRC-003, SRC-005].
בנוסף למבנה הפיזי, קו ההגנה הראשון מתוגבר בארסנל של חומרים כימיים היוצרים סביבה עוינת לפתוגנים:
באופן מפתיע, סיפור גילויו של הליזוזים הוביל לאחת התגליות החשובות ביותר ברפואה. בשנת 1923, המדען אלכסנדר פלמינג זיהה את יכולתו של הליזוזים להרוג חיידקים. הניסיון שצבר בזיהוי פעילות אנטי-בקטריאלית זו הוא שאפשר לו, חמש שנים מאוחר יותר, לזהות את הפוטנציאל הטמון בעובש מקרי מסוג Penicillium שהפריש חומר קטלני לחיידקים – פניצילין (Penicillin), האנטיביוטיקה הראשונה בעולם [SRC-003, SRC-005].
| מחסום | סוג | מנגנון פעולה | מיקום / דוגמה |
|---|---|---|---|
| עור | פיזי | שכבת קרטין קשיחה, יובש, נשירת תאים מתים [SRC-001, SRC-003] | משטח הגוף החיצוני |
| ריריות | פיזי/כימי | הפרשת ריר דביק הלוכד פתוגנים | דרכי הנשימה, העיכול, המין |
| חומצת קיבה | כימי | רמת חומציות (pH) נמוכה המשמידה מיקרואורגניזמים [SRC-003, SRC-005] | קיבה |
| ליזוזים | כימי | אנזים המפרק את דופן התא של חיידקים | דמעות, רוק, זיעה |
לצד הביצורים הפיזיים והכימיים הללו, גופנו מגן על עצמו באמצעות קו הגנה נוסף, חי ודינמי.
גופנו מארח טריליוני מיקרואורגניזמים – חיידקים, פטריות ומיקרובים אחרים – המכונים יחד מיקרוביום (Microbiome). אורגניזמים אלה, המכונים לעיתים "חיידקים ידידותיים", מאכלסים כל משטח החשוף לסביבה, ובמיוחד את מערכת העיכול. הם מהווים חלק בלתי נפרד מבריאותנו ומשמשים כמחסום ביולוגי יעיל.
תפקידו של המיקרוביום בהגנה המולדת מתבסס על עיקרון של "תחרות אקולוגית". החיידקים המקומיים תופסים את כל המשאבים והמרחב הזמינים על גבי המשטחים הריריים. כאשר פתוגן פולש מנסה להתיישב, הוא נתקל באוכלוסייה צפופה ומבוססת שאינה מותירה לו מקום או מזון לשגשג [SRC-005, SRC-008]. בנוסף, המיקרוביום מסייע בפירוק רכיבי מזון ובייצור ויטמינים חיוניים.
האיזון העדין של המיקרוביום עלול להיות מופר, במיוחד עקב שימוש בתרופות אנטיביוטיות. אנטיביוטיקה רחבת טווח פוגעת לא רק בחיידקים פתוגניים, אלא גם באוכלוסיות החיידקים המועילים במעיים. דילול זה יוצר "חלון הזדמנויות" לחיידקים עמידים, כמו קלוסטרידיום דיפיצילה (Clostridium difficile), לשגשג ולגרום לדלקת מעי קשה ומסכנת חיים.
כדי להתמודד עם נזק זה, פותח טיפול חדשני המכונה השתלת צואה (Fecal Microbiota Transplant, FMT). בטיפול זה, משקמים את אוכלוסיית החיידקים המועילים במעי של החולה על ידי החדרת דגימת צואה מאדם בריא. טיפול זה הוכח כיעיל ביותר בשיקום האיזון האקולוגי ובריפוי זיהומי C. diff חוזרים.
אך מה קורה כאשר כל קווי ההגנה הראשונים הללו – הפיזיים, הכימיים והביולוגיים – נפרצים? כאן נכנס לפעולה קו ההגנה השני של המערכת המולדת: זיהוי פעיל של הפולש והפעלת תגובה תאית.
אחת השאלות הבסיסיות ביותר בחקר מערכת החיסון היא כיצד היא יודעת מה לתקוף. התשובה טמונה ביכולתה להבחין בין 'עצמי' (self) לבין 'זר' (non-self). זיהוי זה אינו מתבסס על הכרת פתוגנים ספציפיים, אלא על איתור תבניות מולקולריות רחבות המשותפות לקבוצות גדולות של מיקרואורגניזמים אך אינן קיימות בתאי המארח.
התבניות המולקולריות שהמערכת המולדת מזהה נקראות תבניות מולקולריות הקשורות לפתוגנים (Pathogen-Associated Molecular Patterns, PAMPs). אלו הם מבנים מולקולריים שמורים אבולוציונית, החיוניים להישרדותם של מיקרואורגניזמים רבים, ולכן קשה להם להשתנות כדי לחמוק מזיהוי. הם משמשים כ"דגלים אדומים" ברורים המעידים על נוכחות פולש.
דוגמאות נפוצות ל-PAMPs כוללות:
| סוג ה-PAMP | מקור | דוגמה |
|---|---|---|
| ליפופוליסכריד (LPS) | הממברנה החיצונית של חיידקי גראם-שליליים | מולקולת שומן וסוכר המוכרת גם כאנדוטוקסין [SRC-001, SRC-002]. |
| RNA דו-גדילי (dsRNA) | גנומים של נגיפים מסוימים או תוצרי שכפול נגיפי | מבנה נדיר בתאים אאוקריוטיים, המהווה סמן חזק לזיהום נגיפי. כזכור מפרק 3, תהליך השכפול של נגיפים רבים יוצר מולקולות RNA דו-גדילי, המסגירות את נוכחותם לתאי החיסון [SRC-001, SRC-002]. |
| פלג'לין (Flagellin) | שוטוני (flagella) חיידקים | החלבון המבני המרכיב את השוטון, המשמש לתנועת החיידק. |
המולקולות בצד המארח שמזהות את ה-PAMPs הן קולטנים לזיהוי תבניות (Pattern Recognition Receptors, PRRs). ניתן לדמות את האינטראקציה הזו למנעול (PRR) ומפתח (PAMP). כל קולטן PRR מתוכנן לזהות PAMP ספציפי. אלו הם חלבונים המשמשים כחיישנים, הממוקמים על פני השטח של תאי חיסון (כמו מקרופאג'ים) או בתוכם [SRC-001, SRC-005]. כאשר PRR נקשר ל-PAMP תואם, הקולטן מופעל ומתניע שרשרת איתות תוך-תאית. תהליך זה מתפקד כאזעקה מולקולרית, הגורמת לתא החיסוני לבלוע את הפולש (פגוציטוזה) ולהפריש מולקולות איתות דלקתיות [SRC-001, SRC-004].
איור 5.1: מנגנון זיהוי PAMP-PRR
תיאור: איור סכמטי המציג תא חיסון גדול (מקרופאג') עם קולטן מסוג TLR4 (ה'מנעול') על פני הממברנה שלו. חיידק גראם-שלילי מתקרב, ועליו מולקולות LPS (ה'מפתח'). חץ מראה את הקישור הספציפי בין ה-LPS ל-TLR4, וחץ נוסף מראה 'אות' שנוצר בתוך המקרופאג' כתוצאה מהקישור.
אחת המשפחות החשובות ביותר של PRRs היא משפחת קולטני Toll-Like (Toll-Like Receptors, TLRs). גילוי תפקידם המרכזי בזיהוי פתוגנים הוא סיפור של פריצת דרך מדעית שהעניקה לחוקריה פרס נובל.
אחת השאלות המרכזיות שהעסיקו אימונולוגים במשך עשורים הייתה כיצד הגוף מזהה לראשונה נוכחות של פולש ומפעיל תגובה. פריצת הדרך קשורה באופן הדוק לעבודתו של פרופ' ברוס בויטלר (Bruce Beutler), חתן פרס נובל לשנת 2011. מחקרו התמקד בהבנת התגובה המולקולרית לליפופוליסכריד (LPS), רכיב מרכזי בדופן חיידקי גראם-שליליים הידוע כגורם רב-עוצמה להפעלת מערכת החיסון, העלול לגרום להלם זיהומי (septic shock).
השאלה הגדולה הייתה: מהו הקולטן התאי שמזהה את ה-LPS?. בויטלר נקט בגישה גנטית מבריקה. הוא התבסס על זני עכברים בעלי עמידות גנטית טבעית ל-LPS, והניח שקיים בהם פגם גנטי בקולטן האחראי לזיהוי המולקולה. לאחר מאמץ מחקרי אינטנסיבי, הצליחו בויטלר וצוותו לאתר את המוטציה האחראית לעמידות. להפתעתם, היא נמצאה בגן המקודד לחלבון שכונה קולטן דמוי-Toll מסוג 4 (Toll-like receptor 4, TLR4).
תגלית זו סיפקה הוכחה ניצחת כי TLR4 הוא ה-PRR המרכזי שמזהה את ה-LPS (ה-PAMP) [SRC-001, SRC-002]. היא חשפה עיקרון מפתח: מספר מצומצם של קולטני PRR יכול להעניק הגנה רחבת היקף כנגד קבוצות שלמות של מיקרואורגניזמים. עבודתו של בויטלר פתחה צוהר להבנת האופן שבו קולטני TLR אחרים מזהים איומים נגיפיים (כמו TLR3 המזהה RNA דו-גדילי) ומפעילים את קווי ההגנה האנטי-נגיפיים הראשונים של הגוף.
לאחר שפתוגן זוהה באמצעות קולטנים כמו TLRs, מערכת החיסון המולדת משיקה מתקפת נגד עוצמתית ומקומית: התגובה הדלקתית.
כאשר המחסומים נפרצים ופתוגנים חודרים לרקמות, הגוף מפעיל תהליך הגנה מקומי, מהיר ומורכב המכונה דלקת (Inflammation). דלקת אינה מחלה, אלא תגובה פיזיולוגית מבוקרת שמטרתה לסלק את הגורם המזיק, לנקות את האזור מנזק רקמתי, ולהתחיל בתהליכי ריפוי.
התהליך מתחיל כאשר תאי חיסון השוכנים ברקמות, בעיקר מקרופאג'ים (Macrophages), מזהים את הפולשים. כפי שלמדנו, הם עושים זאת באמצעות קולטני ה-PRRs שלהם, הקושרים PAMPs על פני הפתוגנים [SRC-001, SRC-005]. עם זיהוי הפולש, המקרופאג'ים בולעים אותו ומתחילים להפריש שני סוגים עיקריים של אותות כימיים כדי לגייס תגבורת.
ציטוקינים (Cytokines) הם חלבוני איתות המווסתים את התגובה החיסונית. באתר הזיהום, הם גורמים להרחבת כלי הדם המקומיים (Vasodilation) ולהגברת חדירותם. שינויים אלו מובילים לארבעת הסימנים הקלאסיים של דלקת חריפה:
| סימן הדלקת | שם לטיני | הסיבה הפיזיולוגית |
|---|---|---|
| אדמומיות | Rubor | זרימת דם מוגברת לאזור. |
| חום | Calor | זרימת דם מוגברת מליבת הגוף החמה. |
| נפיחות | Tumor | דליפת נוזלי פלזמה וחלבונים מהדם לרקמה. |
| כאב | Dolor | לחץ הנוזלים על קצות עצבים ופעולת מולקולות דלקתיות. |
תגובה מקומית ומבוקרת זו היא חיונית לריפוי. עם זאת, במצבים מסוימים, כמו בזיהומים נגיפיים קשים, תגובה זו עלולה לצאת משליטה. נרחיב על תופעה מסוכנת זו, המכונה 'סערת ציטוקינים', ועל תפקידה במחלת ה-COVID-19 בפרק 8.
במקביל, המקרופאג'ים מפרישים כימוקינים (Chemokines), סוג ייחודי של ציטוקינים שתפקידם למשוך תאי חיסון נוספים לאתר הזיהום. הכימוקינים יוצרים מפל ריכוזים (Concentration Gradient) כימי, המשמש כמערכת ניווט עבור נויטרופילים (Neutrophils) – תאי הדם הלבנים הנפוצים ביותר. הנויטרופילים הם פגוציטים תוקפניים ביותר, הנודדים מזרם הדם אל הרקמה המודבקת, שם הם בולעים ומחסלים פתוגנים ביעילות.
איור 5.2: שלבי התגובה הדלקתית
תיאור: איור המציג חתך ברקמה. שלב 1: חיידקים חודרים דרך פצע בעור. שלב 2: מקרופאג' מקומי מזהה ובולע חיידק, ומפריש ציטוקינים וכימוקינים. שלב 3: כלי הדם הסמוך מתרחב והופך לחדיר יותר. שלב 4: נויטרופילים נצמדים לדופן כלי הדם ונודדים החוצה, בעקבות מפל הריכוזים של הכימוקינים, אל עבר החיידקים.
הצטברות של נויטרופילים מתים, חיידקים שחוסלו ושברי תאים באתר הקרב יוצרת את הנוזל הסמיך המוכר כמוגלה (Pus) – עדות לכך שמערכת החיסון נלחמת בזיהום באופן פעיל.
לצד הפגוציטים, מערכת החיסון המולדת כוללת סוג תא ייחודי הנקרא תאי הרג טבעיים (Natural Killer cells, NK cells או בעברית תאי NK). בניגוד למקרופאגים ונויטרופילים הבולעים פתוגנים, תאי NK מתמחים בהריגת תאי מארח נגועים – תאים שנדבקו בנגיפים או הפכו לתאים סרטניים.
מנגנון הפעולה:
תאי NK מזהים תאים חשודים באמצעות מנגנון ייחודי: הם בודקים את רמת חלבוני ה-MHC Class I על פני התא. תאים בריאים מציגים MHC I תקינים ונחסכים, אך תאים נגועים בנגיפים לעיתים קרובות מפחיתים ביטוי של MHC I כאסטרטגיית התחמקות. כאשר תא NK מזהה "תא חשוד" עם MHC I חסר או חריג, הוא משחרר חלבונים ציטוטוקסיים (רעילים לתאים) כמו perforin ו-granzymes, הפוקעים את התא הנגוע ומאלצים אותו לעבור אפופטוזיס (מוות תאי מתוכנת).
משמעות: תאי NK מהווים קו הגנה מרכזי נגד זיהומים נגיפיים ותאים סרטניים, ופועלים ללא צורך בהרגשה מוקדמת (אין להם זיכרון חיסוני). הם "רוצחים טבעיים" במובן שהם פועלים מיידית, כחלק מהתגובה המולדת.
עד כה דנו בתאי החיסון המולדים שמבצעים פגוציטוזה ומפרישים ציטוקינים. אך קיים סוג נוסף של תא מרכזי במערכת החיסון המולדת: תאים דנדריטיים (Dendritic Cells, DCs). תאים אלו נקראים כך בשל זרועותיהם המסועפות הדומות לדנדריטים נוירונים (dendron ביוונית = עץ).
תפקידם הייחודי:
התאים הדנדריטיים הם תאים מציגי אנטיגן מקצועיים (Professional Antigen-Presenting Cells, APCs), והם ממלאים תפקיד קריטי בהפעלת החסינות הנרכשת. בעוד שמקרופאגים ונויטרופילים מתמקדים בחיסול פתוגנים באתר הזיהום, התאים הדנדריטיים משמשים כ"שליחים" שמעבירים מידע על הפתוגן למערכת החיסון הנרכשת.
מנגנון הפעולה בשלושה שלבים:
שלב זיהוי ובליעה: תאים דנדריטיים לא-בשלים שוכנים ברקמות פריפריאליות (עור, ריאות, מעיים) ומזהים PAMPs באמצעות קולטני PRRs שלהם [SRC-001, SRC-005]. כאשר הם פוגשים פתוגן, הם בולעים אותו באמצעות פגוציטוזה ומפרקים אותו לחלקים קטנים (פפטידים).
שלב הגירה והבשלה: לאחר בליעת הפתוגן, התא הדנדריטי עובר "בשלה" (maturation) – תהליך שבו הוא משנה את ביטוי החלבונים על פני השטח שלו. התא הבשל נודד מהרקמה, דרך כלי הלימפה, עד לקשרי הלימפה הקרובים. שם מתרכזים תאי T "נאיביים" (naïve) שעדיין לא נחשפו לאנטיגן ספציפי.
שלב הצגת אנטיגן והפעלת תאי T: בקשרי הלימפה, התא הדנדריטי "מציג" את הפפטידים מהפתוגן על פני השטח שלו, תחת מולקולות MHC Class II (נרחיב על מנגנון זה בפרק הבא). כאשר תא T בעל קולטן המתאים לפפטיד המוצג נקשר לתא הדנדריטי, הוא מופעל ומתחיל להתרבות – זהו תחילת התגובה החיסונית הנרכשת [SRC-006, SRC-007].
משמעות: ללא תאים דנדריטיים, החסינות המולדת לא יכולה להעביר מידע ספציפי לחסינות הנרכשת. התאים הדנדריטיים הם אפוא הגשר הקריטי בין שתי זרועות מערכת החיסון. הם מבטיחים שהלימפוציטים יופעלו רק כאשר אכן קיים זיהום (ולא בטעות כנגד רקמות הגוף עצמו), וכי התגובה החיסונית הנרכשת תהיה ממוקדת בדיוק כנגד הפתוגן הספציפי שחדר.
איור 5.3: תפקיד התאים הדנדריטיים
תיאור: שלושה שלבים - (1) תא דנדריטי לא בשל ברקמה בולע פתוגן. (2) התא נודד דרך כלי לימפה לקשר לימפה, תוך כדי בשלה. (3) בקשר הלימפה, התא הבשל מציג פפטיד על MHC II שלו לתא T נאיבי, המופעל כתוצאה מכך.
מערכת החיסון פועלת באמצעות שתי זרועות המשלימות זו את זו: המולדת והנרכשת. בעוד שהחסינות המולדת היא קו הגנה ראשוני, מהיר וכללי, החסינות הנרכשת היא מערכת מתוחכמת, ספציפית ובעלת יכולת למידה וזיכרון. ההבדלים המהותיים ביניהן טמונים במהירות, בספציפיות ובקיומו של זיכרון חיסוני.
מהירות תגובה: ההבדל הבולט ביותר הוא המהירות. החסינות המולדת מופעלת מיידית, תוך דקות עד שעות. לעומת זאת, הפעלת החסינות הנרכשת היא תהליך איטי יותר, הדורש מספר ימים, במהלכם תאים ייעודיים לומדים לזהות את הפתוגן הספציפי ומתרבים.
ספציפיות: החסינות המולדת מזהה איומים באופן כללי, באמצעות זיהוי PAMPs המשותפים לקבוצות רחבות של פתוגנים. בניגוד לכך, החסינות הנרכשת פועלת בספציפיות גבוהה ביותר. הלימפוציטים (תאי T ו-B) שלה מזהים מולקולות ייחודיות לפתוגן ספציפי, הנקראות אנטיגנים (Antigens), ומאפשרים תגובה מדויקת ועוצמתית.
זיכרון חיסוני: זהו אחד המאפיינים המרכזיים המבדילים בין המערכות. לחסינות המולדת אין זיכרון; תגובתה לפלישה חוזרת של אותו פתוגן תהיה זהה לתגובה הראשונית [SRC-005, SRC-006]. לעומתה, החסינות הנרכשת "זוכרת" כל פתוגן שפגשה. לאחר זיהום ראשוני, נוצרים תאי זיכרון (Memory Cells) ארוכי-חיים, המאפשרים תגובה מהירה ועוצמתית בהרבה במפגש שני, ולרוב מונעים את התפתחות המחלה.
שיתוף פעולה: למרות ההבדלים, שתי המערכות פועלות בשיתוף פעולה הדוק. החסינות המולדת חיונית להפעלת החסינות הנרכשת. תאים של המערכת המולדת בולעים את הפתוגן, נודדים לקשרי הלימפה, ומציגים את האנטיגנים שלו ללימפוציטים, ובכך מפעילים את התגובה החיסונית הנרכשת והספציפית.
| מאפיין | חסינות מולדת (Innate) | חסינות נרכשת (Adaptive) |
|---|---|---|
| מהירות תגובה | מיידית (דקות עד שעות) | איטית (ימים) |
| ספציפיות | נמוכה, מזהה תבניות כלליות של פתוגנים (PAMPs) | גבוהה מאוד, מזהה אנטיגנים ספציפיים |
| תאים מרכזיים | פאגוציטים (מקרופאג'ים, נויטרופילים), תאי הרג טבעיים (NK) | לימפוציטים (תאי T, תאי B) |
| זיכרון חיסוני | לא קיים [SRC-005, SRC-006] | קיים, ארוך טווח |
הבנת ההבדלים הללו היא המפתח להבנת כלל מערכת החיסון. בפרק הבא נצלול לעומק פעולתה של המערכת הנרכשת ונראה כיצד היא מפתחת את הזיכרון החיסוני המופלא שלה, ובהמשך, בפרק 7, נגלה כיצד אנו מנצלים את עיקרון הזיכרון הזה כדי ליצור חיסונים המגנים עלינו מפני מחלות.
כדי להעמיק את ההבנה, חשוב להפריך מספר תפיסות שגויות נפוצות.
למעשה, דלקת חריפה היא תגובה חיונית, מבוקרת ומגינה של מערכת החיסון המולדת. ארבעת הסימנים הקלאסיים שלה – אדמומיות, נפיחות, חום וכאב – הם ביטוי לתהליכים פיזיולוגיים שמטרתם לרכז תאי חיסון באתר הפגיעה ולהתחיל בריפוי. התהליך הופך למזיק רק כאשר הוא יוצא משליטה או הופך כרוני.
אף שהיא אינה ספציפית כמו המערכת הנרכשת, החסינות המולדת מורכבת ומתוחכמת ביותר. תחכומה מתבטא ביכולתה להבחין ביעילות בין "עצמי" ל"זר" באמצעות מערך מרשים של קולטנים לזיהוי תבניות (PRRs), כמו משפחת ה-TLRs, שתגליתם זיכתה חוקרים בפרס נובל [SRC-001, SRC-002]. באמצעות מספר מצומצם של קולטנים, המערכת מסוגלת לזהות קשת רחבה של איומים ולהפעיל תגובה מהירה ויעילה, המהווה את הבסיס לכל התגובה החיסונית.
בטח, הנה תוכן הפרק לאחר עריכה פדגוגית והוספת משפטי קישור.
בסיום פרק זה, הסטודנטים יוכלו:
מדוע אבעבועות רוח היא מחלת ילדות של פעם בחיים? התשובה טמונה ביכולת המופלאה של הגוף "לזכור" פולשים שכבר פגש. כפי שראינו בפרק 5, מערכת החיסון המולדת מהווה קו הגנה ראשון, מהיר וכללי, אך היא לעיתים אינה מספיקה. כאשר קווי הגנה אלו נפרצים, נכנסת לפעולה זרוע הגנה מתוחכמת ויעילה בהרבה: מערכת החיסון הנרכשת (Acquired Immune System), יחידת העילית של הגוף. מערכת זו, המכונה גם חסינות אדפטיבית (Adaptive Immunity), מתאפיינת בשתי תכונות מהפכניות המבדילות אותה מהמערכת המולדת: ספציפיות (Specificity) גבוהה ויצירת זיכרון חיסוני (Immunological Memory) ארוך טווח.
| תכונה | חסינות מולדת (Innate Immunity) | חסינות נרכשת (Acquired Immunity) |
|---|---|---|
| מהירות תגובה | מהירה (דקות עד שעות) | איטית (ימים עד שבועות בחשיפה ראשונה) |
| ספציפיות | נמוכה (זיהוי תבניות מולקולריות כלליות של פתוגנים, PAMPs) | גבוהה (זיהוי מבנים ייחודיים לפתוגן ספציפי) |
| זיכרון | אין | קיים (תגובה משופרת בחשיפה חוזרת) [SRC-001, SRC-003] |
הדיוק הכירורגי של המערכת הנרכשת מתבסס על יכולתה לזהות מבנים מולקולריים ייחודיים על פני הפתוגן, המכונים אנטיגנים (Antigens). עם זאת, מערכת החיסון אינה מזהה את האנטיגן בשלמותו, אלא אזורים ספציפיים ומוגבלים על פניו, הנקראים אפיטופים (Epitopes). יכולת זו להבחין בפרטים המבניים העדינים ביותר מאפשרת למערכת החיסון הנרכשת לתקוף את הפולש באופן ממוקד ומדויק, תוך הבחנה בין "עצמי" ל"לא-עצמי" וגרימת נזק מינימלי לרקמות הגוף הבריאות.
המאפיין המהפכני השני הוא הזיכרון החיסוני. במפגש ראשוני עם פתוגן, התגובה החיסונית הנרכשת איטית יחסית. במהלך זמן זה, המערכת "לומדת" את הפתוגן. לאחר שהאיום חוסל, נותרים בגוף תאי זיכרון (Memory cells) ארוכי חיים. בחשיפה שנייה לאותו פתוגן, תאים אלו מופעלים במהירות ומעוררים תגובה חיסונית מהירה, חזקה ויעילה בהרבה, שלרוב מונעת את התפתחות המחלה כלל. יכולת זו היא הבסיס הביולוגי לחסינות ארוכת טווח והעיקרון המנחה מאחורי פיתוח חיסונים, נושא שנעמיק בו בפרק 7.
השחקנים המרכזיים במערכת זו הם שני סוגי לימפוציטים: תאי B ותאי T. בפרק זה נצלול לעומק תפקידם: 1. הזרוע ההומורלית: נלמד כיצד תאי B מייצרים נוגדנים המנטרלים פתוגנים בנוזלי הגוף. 2. הזרוע התאית: נבין כיצד תאי T מאתרים ומחסלים תאי גוף שהודבקו בנגיפים. 3. כשהמערכת משתבשת: נבחן מצבי תגובת יתר (אלרגיות) וכשל חיסוני (איידס). 4. יישום במעבדה: נראה כיצד עקרונות אלו מיושמים באבחון רפואי באמצעות בדיקת ELISA.
הזרוע ההומורלית של מערכת החיסון מתמחה בזיהוי ונטרול פתוגנים, כגון נגיפים וחיידקים, הנעים בחופשיות בנוזלי הגוף (דם ולימפה). היא מבוססת על פעולתם של לימפוציטים מסוג B (תאי B) והחלבונים שהם מייצרים – הנוגדנים.
השחקן המרכזי בזרוע ההומורלית הוא הנוגדן (Antibody), הידוע גם כאימונוגלובולין (Immunoglobulin, Ig). כפי שלמדנו בפרק 2 על מולקולות המקרו, מולקולה זו היא חלבון מורכב בעל מבנה אופייני דמוי האות Y, הבנוי משתי שרשראות כבדות (Heavy Chains) ושתי שרשראות קלות (Light Chains) [SRC-001, SRC-003].
איור 6.1: מבנה הנוגדן
הנחיה למעצב: איור סכמטי של נוגדן בצורת Y, המדגיש את השרשראות הכבדות והקלות, ואת האזורים המשתנה (Variable) והקבוע (Constant).
על פני כל תא B מצויים קולטנים ייחודיים (BCRs), שהם למעשה נוגדנים המעוגנים לממברנת התא. כאשר תא B פוגש פתוגן שהאפיטופים שלו מתאימים ל-BCR, מתרחש קישור ספציפי המפעיל את התא. תא ה-B שהופעל מתחלק במהירות ויוצר אלפי תאים זהים (שבט) בתהליך המכונה הרחבת שבט (Clonal Expansion) [SRC-003, SRC-006]. תאים אלו מתמיינים ל"תאי פלזמה", שהם בתי חרושת לייצור והפרשה של כמויות אדירות של נוגדנים חופשיים לזרם הדם.
לנוגדנים המופרשים יש מספר דרכים מרכזיות להילחם בזיהומים: * נטרול (Neutralization): נוגדנים חוסמים פיזית את יכולתם של נגיפים להיקשר לתאי המטרה ולחדור אליהם, ובכך מונעים את התפתחות המחלה [SRC-006, SRC-001]. זוהי אסטרטגיה קריטית כנגד חלבוני המעטפת הנגיפיים שלמדנו עליהם בפרק 3, ונראה כיצד היא רלוונטית במיוחד במאבק נגד נגיף הקורונה בפרק 8. * אופסוניזציה (Opsonization): נוגדנים הנקשרים לחיידקים מסמנים אותם כמטרה לחיסול. תאים בלעניים (פגוציטים) מזהים את גבעול הנוגדן ובולעים את החיידק המסומן ביעילות רבה יותר [SRC-006, SRC-001].
נוגדנים אינם קבוצה אחידה. אזור הגבעול של השרשרת הכבדה קובע את סוג הנוגדן, או האיזוטיפ (Isotype) שלו. לכל איזוטיפ תפקיד ייחודי המאפשר למערכת להתאים את תגובתה לסוג האיום.
| איזוטיפ | מבנה אופייני | מיקום עיקרי | תפקיד מרכזי |
|---|---|---|---|
| IgM | פנטמר (5 יחידות) | זרם הדם | תגובה ראשונית לזיהום. |
| IgG | מונומר (יחידה 1) | זרם הדם, רקמות | תגובה שניונית, זיכרון חיסוני, הגנה על העובר. |
| IgA | דימר (2 יחידות) | משטחים ריריים | הגנה מקומית בריריות. |
| IgE | מונומר (יחידה 1) | קשור לתאי פיטום | הגנה מפני טפילים; מעורבות באלרגיות. |
בעוד נוגדנים מצטיינים בנטרול פתוגנים הנעים בחופשיות בנוזלי הגוף, הם חסרי אונים מול אויב שכבר חדר למבצר – נגיפים המתרבים בתוך תאי הגוף. כיצד המערכת מזהה ומחסלת תאים שהפכו ל"בתי חרושת לנגיפים"? כאן נכנסת לפעולה הזרוע התאית, המובלת על ידי תאי T (T-cells), המתמחה בזיהוי וחיסול תאים נגועים.
הפתרון לבעיה זו הוא מערכת דיווח מולקולרית מתוחכמת המכונה MHC (Major Histocompatibility Complex). מערכת זו פועלת כ"חלון ראווה", המציג על פני שטח התא דגימות של חלבונים המעובדים בתוכו. באופן שוטף, התא מפרק דגימות חלבון למקטעים קצרים (פפטידים), "מעמיס" אותם על מולקולות MHC, ומציג אותם על פני הממברנה.
קיימים שני סוגים עיקריים של מולקולות MHC, כל אחד עם תפקיד ייחודי:
MHC Class I (MHC סוג I) - "דיווח פנימי" * מיקום: נמצא על כל תאי הגוף בעלי גרעין * מקור הפפטידים: חלבונים שמיוצרים בתוך התא (אנדוגניים) * תפקיד: הצגת פפטידים מחלבונים ציטופלזמיים (כולל חלבונים ויראליים במקרה של הדבקה) * מזוהה על ידי: תאי T ציטוטוקסיים (CD8+) * משמעות: כאשר תא מודבק בנגיף, חלבונים ויראליים מוצגים על MHC I, מה שמסמן את התא לחיסול
MHC Class II (MHC סוג II) - "דיווח מקצועי" * מיקום: נמצא רק על תאים מציגי אנטיגן מקצועיים (Professional Antigen-Presenting Cells, APCs): תאים דנדריטיים, מקרופאגים ותאי B [SRC-003, SRC-005] * מקור הפפטידים: חלבונים שנבלעו מהסביבה החוץ-תאית (אקסוגניים) - חיידקים, רעלנים, או שברי תאים * תפקיד: הצגת פפטידים מפתוגנים חוץ-תאיים שנפגוצו (נבלעו) על ידי התא * מזוהה על ידי: תאי T עוזרים (CD4+) * משמעות: מאפשר לתאים מקצועיים "לדווח" לתאי CD4+ על נוכחות פתוגנים בסביבה, ולהפעיל את התגובה החיסונית
| מאפיין | MHC Class I | MHC Class II |
|---|---|---|
| נוכח על | כל תאי הגוף (מלבד תאי דם אדומים) | רק APCs מקצועיים (דנדריטיים, מקרופאגים, תאי B) |
| מציג פפטידים מ- | חלבונים פנים-תאיים (אנדוגניים) | חלבונים חוץ-תאיים שנבלעו (אקסוגניים) |
| מזוהה על ידי | תאי CD8+ (ציטוטוקסיים) | תאי CD4+ (עוזרים) |
| תפקיד עיקרי | איתור תאים נגועים לחיסול | הפעלת תגובה חיסונית נגד פתוגנים חוץ-תאיים |
כך, כל תא מציג "תעודת זהות" חלבונית של פעילותו הפנימית (MHC I), ואילו תאים מקצועיים מציגים גם "דוח מודיעין" על מה שקורה בסביבתם (MHC II).
איור 6.2: הצגת אנטיגן על-גבי MHC
הנחיה למעצב: איור המראה חלבון נגיפי בתוך תא, פירוקו לפפטידים, קישור פפטיד למולקולת MHC, ותצוגת הקומפלקס על פני ממברנת התא.
תאי T מסיירים בגוף ו"סורקים" את תצוגת ה-MHC באמצעות קולטן ייחודי, TCR (T-Cell Receptor). הם אומנו להתעלם מפפטידים "עצמיים" ולהגיב רק לפפטידים "זרים". נזכיר מפרק 3 כי כאשר נגיף מדביק תא, הוא משתלט על מנגנוני ייצור החלבונים שלו. כעת אנו מבינים כיצד הגוף מנצל זאת: חלבונים ויראליים אלו מעובדים ומוצגים על גבי מולקולות MHC, והתא הנגוע למעשה "מסגיר" את עצמו.
כאשר תא T ציטוטוקסי (Cytotoxic T-cell, CD8+) מזהה באמצעות ה-TCR שלו פפטיד ויראלי על גבי תא, הוא נצמד אליו ומשחרר אנזימים הגורמים למותו המתוכנת של התא הנגוע, תהליך הנקרא אפופטוזיס (Apoptosis). תהליך "נקי" זה מונע את התפשטות הנגיפים החדשים שנוצרו בתא ומצמצם את הנזק לרקמות בריאות סמוכות.
מערכת החיסון הנרכשת מבוססת על שני סוגי תאי T מרכזיים, המזוהים על פי חלבוני שטח ייחודיים:
1. תאי T עוזרים (Helper T-cells, CD4+)
תאי T עוזרים הם "המנצחים" של מערכת החיסון הנרכשת. הם אינם הורגים תאים נגועים ישירות, אלא מתאמים ומפעילים את שאר שחקני מערכת החיסון [SRC-003, SRC-005].
תפקידים עיקריים: * הפעלת תאי B: שליחת אותות המעוררים תאי B לייצר נוגדנים ספציפיים * הפעלת מקרופאגים: חיזוק יכולת הפגוציטוזה (בליעה) של מקרופאגים * גיוס תאים נוספים: הפרשת ציטוקינים המושכים תאי חיסון נוספים לאתר הזיהום * קביעת סוג התגובה: ההבחנה בין תת-סוגי תאי עוזרים (Th1, Th2, Th17, Treg) מכתיבה את אופי התגובה החיסונית
משמעות קלינית - מדוע HIV כה הרסני: נגיף ה-HIV (Human Immunodeficiency Virus) תוקף באופן ספציפי תאי CD4+, ולכן הוא הורס את "מרכז הפיקוד" של מערכת החיסון. ללא תאי עוזרים, אין קואורדינציה חיסונית: תאי B לא מופעלים כראוי, מקרופאגים פחות יעילים, והגוף הופך פגיע לזיהומים אופורטוניסטיים. מצב זה הוא איידס (AIDS - Acquired Immunodeficiency Syndrome).
2. תאי T ציטוטוקסיים (Cytotoxic T-cells, CD8+)
תפקידם המרכזי: זיהוי וחיסול ישיר של תאים נגועים בנגיפים או תאים סרטניים, כפי שתואר לעיל.
| מאפיין | תאי T עוזרים (CD4+) | תאי T ציטוטוקסיים (CD8+) |
|---|---|---|
| סמן שטח | CD4 | CD8 |
| תפקיד עיקרי | תיאום ופיקוד על מערכת החיסון | הרג תאים נגועים |
| מנגנון פעולה | הפרשת ציטוקינים, הפעלת תאים אחרים | הפרשת אנזימים קטלניים, אפופטוזיס |
| מטרת התקיפה | אין תקיפה ישירה; מפעילים אחרים | תאי גוף נגועים בנגיף |
| משמעות של כשל | קריסת הקואורדינציה החיסונית (איידס) | תאים נגועים ממשיכים לייצר וירוסים |
| מאפיין | הזרוע ההומורלית (תאי B) | הזרוע התאית (תאי T) |
|---|---|---|
| תא מרכזי | תא B | תא T |
| מנגנון פעולה | ייצור נוגדנים | זיהוי וחיסול ישיר של תאים |
| מטרת התקיפה | פתוגנים חוץ-תאיים (בנוזלי הגוף) | תאי גוף שהודבקו בפתוגן |
| אופן הזיהוי | קשירה ישירה של אנטיגנים | זיהוי פפטידים זרים המוצגים על MHC |
מערכת החיסון פועלת באיזון עדין, אך לעיתים היא טועה וגורמת למחלות. נבחן שני מצבי קצה: תגובת יתר (אלרגיה) ותת-תגובה (כשל חיסוני).
תגובות אלרגיות הן תגובות יתר של מערכת החיסון לחומרים בלתי מזיקים בסביבה, המכונים אלרגנים (כמו אבקני צמחים או חלבוני מזון). 1. חשיפה ראשונה: אצל אנשים בעלי נטייה לאלרגיה, הגוף מייצר נוגדני IgE כנגד האלרגן. נוגדנים אלו נקשרים לתאי פיטום (Mast cells) ברקמות וממתינים. 2. חשיפה שנייה: כאשר האלרגן חודר לגוף שוב, הוא נקשר לנוגדני ה-IgE שעל תאי הפיטום. קישור זה מפעיל את התאים וגורם להם לשחרר באופן מיידי היסטמין ומתווכים כימיים נוספים. 3. הופעת תסמינים: ההיסטמין גורם להרחבת כלי דם (אדמומיות ונפיחות), כיווץ שרירים בדרכי הנשימה (קוצר נשימה), גירוי עצבים (גרד) והגברת הפרשות (נזלת), המהווים את תסמיני האלרגיה.
במקרים קיצוניים, שחרור מסיבי וכלל-גופי של היסטמין גורם לתגובה מסכנת חיים הנקראת אנפילקסיס, המטופלת בהזרקת אפינפרין (אדרנלין). העלייה בשכיחות האלרגיות בעולם המערבי הובילה להיפותזת ההיגיינה, הגורסת כי הירידה בחשיפה למיקרואורגניזמים בילדות מותירה את מערכת החיסון "משועממת" ונוטה להגיב בעוצמה יתרה לאלרגנים תמימים [SRC-001, SRC-007].
כשל חיסוני (Immunodeficiency) הוא מצב בו יכולתה של מערכת החיסון להילחם בזיהומים נפגעת, והגוף הופך פגיע למחלות. מצב זה יכול לנבוע מתת-תזונה, פגמים גנטיים, או מזיהומים ויראליים.
הדוגמה הבולטת ביותר היא נגיף הכשל החיסוני האנושי (HIV), רטרו-נגיף התוקף באופן ספציפי תאי T מסייעים (Helper T cells). תאים אלו חיוניים לתיאום התגובה החיסונית כולה, ופגיעה בהם משתקת את המערכת. ה-HIV משתמש באנזים ייחודי, רוורס טרנסקריפטאז, כדי להפוך את הגנום הנגיפי (RNA) ל-DNA, אותו הוא מחדיר לגנום של התא המארח. כך, התא הופך לבית חרושת לייצור נגיפים חדשים.
איידס (AIDS - Acquired Immunodeficiency Syndrome) אינו הנגיף עצמו, אלא השלב הקליני המתקדם של הדבקה ב-HIV. שלב זה מאופיין בהרס מתמשך של תאי T הגורם לקריסת מערכת החיסון. בשלב זה, הגוף חשוף לזיהומים אופורטוניסטיים – זיהומים הנגרמים על ידי מיקרואורגניזמים שבגוף בריא אינם גורמים למחלה. ללא טיפול תרופתי, שלב זה הוא קטלני.
הספציפיות הגבוהה של נוגדנים מנוצלת ככלי אבחוני רב עוצמה. נוכחות נוגדנים ספציפיים כנגד פתוגן בדם מהווה הוכחה לחשיפה קודמת. השיטה הנפוצה ביותר למדידתם היא בדיקת ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) [SRC-001, SRC-008].
הבדיקה מתבצעת בצלחת פלסטיק, ושלביה העיקריים הם: 1. קיבוע אנטיגן: חלבונים מטוהרים של הנגיף הנבדק מקובעים לתחתית הבארות בצלחת. 2. הוספת דגימת הנבדק: מוסיפים סרום מהנבדק. אם הסרום מכיל נוגדנים ספציפיים, הם ייקשרו לאנטיגנים. 3. הוספת נוגדן שניוני: מוסיפים נוגדן שניוני, הקשור לאנזים, אשר מזהה ונקשר לנוגדנים אנושיים. כך נוצר מבנה "סנדוויץ'". 4. פיתוח צבע: מוסיפים סובסטרט חסר צבע. אם האנזים נוכח (כלומר, נוגדני הנבדק נמצאו), הוא יהפוך את הסובסטרט לתוצר צבעוני.
הופעת צבע מעידה על תוצאה חיובית. לבדיקת ELISA חשיבות מכרעת באבחון מחלות (כמו HIV), סקירת תרומות דם, מעקב אפידמיולוגי ובחינת יעילות חיסונים [SRC-004, SRC-008].
פיתוח בדיקת דם אמינה ל-HIV, כפי שהדגיש פרופ' רוברט גאלו (ממגלי הנגיף), היווה נקודת מפנה במאבק במגפת האיידס. חשיבותה חרגה מעבר לאבחון הפרט והפכה לכלי רב-עוצמה בבריאות הציבור:
1. טעות: 'נוגדנים חודרים לתאים כדי להילחם בנגיפים' הבהרה: נוגדנים פועלים בעיקר במרחב החוץ-תאי ומנטרלים נגיפים לפני כניסתם לתאים. הטיפול בתאים שכבר הודבקו הוא תפקידם של תאי T ציטוטוקסיים, המזהים את התא הנגוע ומחסלים אותו [SRC-001, SRC-005].
2. טעות: 'כל הנוגדנים זהים' הבהרה: קיימים חמישה סוגים עיקריים (איזוטיפים) של נוגדנים (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD), כל אחד בעל מבנה ותפקיד ייחודי המותאם לאתגר חיסוני שונה ובאזורים שונים בגוף.
3. טעות: 'בדיקת ELISA שלילית ל-HIV מיד לאחר חשיפה שוללת הדבקה' הבהרה: בדיקת ELISA סטנדרטית מזהה נוגדנים, לא את הנגיף עצמו. למערכת החיסון לוקח זמן (לרוב מספר שבועות) לייצר כמות נוגדנים ניתנת לזיהוי. תקופה זו נקראת 'תקופת החלון' (Window Period). אדם שנדבק עלול לקבל תוצאה שלילית שגויה אם נבדק במהלכה, ולכן נדרשת בדיקה חוזרת לאחר מספר שבועות [SRC-004, SRC-008].
מערכת החיסון הנרכשת היא זרוע הגנה מתקדמת, המאופיינת בספציפיות ובזיכרון חיסוני. היא מבוססת על שתי זרועות: הזרוע ההומורלית, בה תאי B מייצרים נוגדנים (IgM, IgG, IgA, IgE) המנטרלים פתוגנים חוץ-תאיים, והזרוע התאית, בה תאי T מזהים ומחסלים תאים נגועים באמצעות מערכת הדיווח MHC. כשלים במערכת עלולים להוביל לאלרגיות (תגובת יתר) או לכשל חיסוני, כדוגמת איידס הנגרם מנגיף ה-HIV. עקרונות המערכת מיושמים באבחון מעבדתי, כמו בבדיקת ELISA, המזהה נוגדנים בדם כעדות לחשיפה קודמת לפתוגן. הבנת המנגנונים הללו, ובמיוחד יצירת הזיכרון החיסוני, סוללת את הדרך לפרק הבא, שיעסוק בדרך שבה אנו רותמים את המערכת הזו לטובתנו – באמצעות חיסונים.
| מושג | הגדרה ותפקיד |
|---|---|
| נוגדן (Antibody) | חלבון (אימונוגלובולין) בצורת Y המיוצר על ידי תאי B. נקשר באופן ספציפי לאנטיגן ומנטרל פתוגנים חוץ-תאיים [SRC-001, SRC-003]. |
| אנטיגן (Antigen) | כל מולקולה המעוררת תגובה חיסונית ספציפית. |
| אפיטופ (Epitope) | האזור המדויק על פני האנטיגן שאליו נקשר נוגדן או קולטן של תא T. |
| תא B / תא T | שני סוגי לימפוציטים מרכזיים. תאי B מייצרים נוגדנים; תאי T מזהים ומחסלים תאים נגועים. |
| MHC | מערכת חלבונים המציגה על פני התא דגימות (פפטידים) מהחלבונים שבתוכו, ומשמשת כמערכת דיווח לתאי T. |
בטח, הנה הפרק המעובד, עם תוספת משפטי קישוריות (Recall Hooks ו-Preview Hooks) במקומות המתאימים כדי לחזק את הרצף הפדגוגי של הספר.
עם סיום פרק זה, הסטודנטים יוכלו:
השפעתם של החיסונים על בריאות האנושות היא דרמטית וקשה להפריז בחשיבותה. המאה ה-20 חזתה במהפכה של ממש בתוחלת החיים, שזינקה במדינות מפותחות מכ-50 שנים ליותר מ-80 שנים – עלייה של כ-30 שנה במאה אחת בלבד. קפיצה חסרת תקדים זו נזקפת לשלושה גורמים מרכזיים: שיפור בתנאי התברואה, פיתוח תרופות אנטיביוטיות, ומעל לכל – מבצעי חיסונים המוניים שהפכו מחלות זיהומיות קטלניות, שהיו בעבר גזר דין מוות, לגורם תמותה משני [SRC-006, SRC-009].
הישג זה הוא ההתגלמות המובהקת של מה שהמלומד הסיני סון סימיאו (Sun Simiao) כינה כבר במאה השביעית לספירה 'רפואה עליונה' (Superior Medicine) – רפואה השואפת למנוע את התפרצות המחלה מלכתחילה, בניגוד ל'רפואה נחותה' (Inferior Medicine) העוסקת בטיפול במחלה לאחר שהופיעה. החיסונים הם אבן הפינה של הרפואה המונעת (Preventive Medicine) המודרנית.
ההצלחה המרשימה ביותר היא מיגור מוחלט של נגיף האבעבועות השחורות (Smallpox) מהעולם, מחלה שהטילה אימה על האנושות במשך אלפי שנים, כפי שסקרנו בפרק 4 על מחלות נגיפיות בהיסטוריה. באופן דומה, מחלת הפוליו (Poliomyelitis, שיתוק ילדים), שגרמה לשיתוק ולמוות בקרב מיליוני ילדים, קרובה מאוד להכחדה גלובלית בזכות החיסונים [SRC-002, SRC-006].
הצלחה זו מעלה שאלות יסוד, אשר יהוו את מפת הדרכים של פרק זה: * כיצד חיסונים "מאמנים" את מערכת החיסון ומקנים זיכרון חיסוני ארוך טווח, מבלי לגרום למחלה? * אילו סוגי חיסונים קיימים, ומהם העקרונות הביולוגיים והטכנולוגיים העומדים בבסיסם? * מהן סוגיות הבטיחות הכרוכות בשימוש בחיסונים, וכיצד הן נבחנות? * מדוע, על אף ההצלחות, עדיין לא קיימים חיסונים יעילים נגד כל הנגיפים, דוגמת HIV?
בפרק זה נצלול לעומקם של נושאים אלו כדי להבין את המנגנונים המורכבים המאפשרים לחיסונים להגן עלינו, ואת האתגרים שנותרו בפני המדע.
המסע למיגור מחלת האבעבועות השחורות, אחד מהישגיה הגדולים של הרפואה המונעת, החל בתצפית פשוטה של רופא כפרי אנגלי, ד"ר אדוארד ג'נר (Edward Jenner), בסוף המאה ה-18. בטרם עידן החיסונים, מחלה זו, הנגרמת על ידי נגיף ה-Variola, הייתה אחת המחלות המדבקות הקטלניות והמבעיתות ביותר שידעה האנושות.
במהלך עבודתו בגלוסטרשייר, אנגליה, הבחין ג'נר בתופעה מסקרנת: חולבות שנדבקו במחלה קלה יחסית בשם אבעבועות הפרות (Cowpox) כמעט ולא חלו באבעבועות שחורות. תצפית זו הובילה אותו להעלות השערה מהפכנית: ייתכן שהדבקה מכוונת וקלה באבעבועות הפרות יכולה להקנות חסינות מפני המחלה הקטלנית.
כדי לבחון את השערתו, ערך ג'נר ב-14 במאי 1796 ניסוי מכונן. הוא לקח דגימת מוגלה משלפוחית אבעבועות הפרות שהופיעה על ידה של חולבת, והדביק באמצעותה ילד בן שמונה בשם ג'יימס פיפס (James Phipps). כצפוי, פיפס פיתח תסמינים קלים בלבד והחלים לחלוטין. המבחן האמיתי הגיע כשישה שבועות לאחר מכן, כאשר ג'נר חשף את פיפס באופן מכוון לנגיף האבעבועות השחורות. להפתעתו ולשמחתו, פיפס לא פיתח את המחלה כלל. הוא היה מחוסן.
ההסבר המדעי לתופעה זו, שלא היה ידוע לג'נר בזמנו, טמון בעיקרון של זיהוי צולב (Cross-reactivity). נגיף אבעבועות הפרות (Vaccinia virus) ונגיף האבעבועות השחורות (Variola virus) הם "קרובי משפחה" וחולקים דמיון מבני רב. כאשר מערכת החיסון נחשפת לנגיף אבעבועות הפרות, היא מפתחת תאי זיכרון ונוגדנים ספציפיים נגדו, אשר בזכות הדמיון בין הנגיפים, מסוגלים לזהות ולנטרל ביעילות גם את נגיף האבעבועות השחורות. המונח "חיסון" (Vaccination) עצמו נגזר מהמילה הלטינית 'Vacca', שפירושה פרה, כמחווה לתגליתו של ג'נר.
תגליתו של ג'נר הניחה את היסודות למבצע חיסונים עולמי שהגיע לשיאו בשנת 1980, כאשר ארגון הבריאות העולמי (WHO) הכריז באופן רשמי על מיגור מוחלט של האבעבועות השחורות – המחלה הזיהומית האנושית הראשונה והיחידה עד כה שהאנושות הצליחה להכחיד לחלוטין [SRC-002, SRC-005].*
* הערה: מחלה זיהומית נוספת הוכחדה בשנת 2011 – מגפת בקר (Rinderpest), מחלה נגיפית קטלנית של בעלי חיים. אולם אבעבועות שחורות נותרה המחלה הזיהומית האנושית היחידה שהוכחדה.
עבודתו פורצת הדרך של ג'נר התבססה על תצפית, אך העיקרון המדעי העומד בבסיסה הוא היסוד לכל החיסונים המודרניים: אימון מבוקר של מערכת החיסון. כדי להבין כיצד זה עובד, עלינו להגדיר תחילה שני מושגי מפתח. פתוגן (Pathogen) הוא מיקרואורגניזם (כמו נגיף או חיידק) הגורם למחלה. אנטיגן (Antigen) הוא רכיב ספציפי של הפתוגן (לרוב חלבון או סוכר על פני השטח שלו) שמערכת החיסון מזהה כזר ומפעיל נגדו תגובה. כפי שראינו בפרק 3, חלבונים אלו, כמו חלבוני המעטפת הנגיפית, הם המפתח לחדירת הנגיף לתא, ולכן מהווים מטרה אידיאלית לתגובה חיסונית.
חיסונים אינם תרופות המרפאות מחלה קיימת, אלא אמצעי מניעתי המציג למערכת החיסון הנרכשת (Adaptive Immune System) את האנטיגנים של הפתוגן בסביבה בטוחה, מבלי לחשוף את הגוף לסכנות הכרוכות במחלה האמיתית. כפי שלמדנו בפרק 6, מערכת החיסון הנרכשת היא זו האחראית ליצירת תגובה ספציפית וזיכרון ארוך טווח, והחיסון מנצל מנגנונים אלו באופן יזום. ניתן לדמות זאת לטירונות או אימון צבאי: המערכת לומדת לזהות את ה"אויב" (האנטיגן) ולהתמודד עמו ביעילות, אך ללא סיכון ממשי.
בליבת הפעולה של החיסון עומדת יצירת זיכרון חיסוני (Immunological Memory). כאשר אנטיגנים מהחיסון מוצגים למערכת החיסון, מתחיל תהליך גיוס והפעלה של לימפוציטים (Lymphocytes) מסוג תאי B (המייצרים נוגדנים) ותאי T (המסייעים לתאי B והורגים תאים נגועים) [SRC-002, SRC-007].
לאחר שהתגובה הראשונית מסתיימת, חלק מהלימפוציטים שעברו התמחות אינם נעלמים. הם נשמרים בגוף כתאי זיכרון (Memory Cells) – אוכלוסייה קטנה של תאי B ו-T ארוכי-חיים, המוכנים לפעולה מיידית במקרה של חשיפה חוזרת לאותו פתוגן [SRC-005, SRC-008].
היתרון המכריע של הזיכרון החיסוני בא לידי ביטוי בהבדל התהומי בין התגובה החיסונית הראשונית לחשיפה לפתוגן, לבין התגובה השניונית:
[תיאור איור: גרף המשווה בין תגובה חיסונית ראשונית לשניונית. ציר ה-X מייצג זמן, וציר ה-Y מייצג את ריכוז הנוגדנים בדם. בחשיפה הראשונה לאנטיגן (בזמן 0), נראית עלייה איטית והדרגתית בריכוז הנוגדנים, המגיעה לשיא נמוך יחסית לאחר מספר שבועות ואז דועכת. בחשיפה השנייה לאותו אנטיגן (למשל, לאחר חודש), נראית תגובה מיידית, מהירה ותלולה הרבה יותר, המגיעה לשיא ריכוז נוגדנים הגבוה בסדר גודל מהשיא הראשון, ומדגימה את יעילות הזיכרון החיסוני.]
| מאפיין | תגובה חיסונית ראשונית | תגובה חיסונית שניונית |
|---|---|---|
| טריגר | חשיפה ראשונה לאנטיגן | חשיפה חוזרת לאותו אנטיגן |
| מהירות התגובה | איטית (ימים עד שבועות) | מהירה (שעות עד ימים) |
| עוצמת התגובה | חלשה יחסית | חזקה ויעילה |
| תאים דומיננטיים | לימפוציטים נאיביים | תאי זיכרון (B ו-T) |
| תוצאה קלינית | הופעת מחלה ותסמינים | מניעת המחלה או מחלה קלה מאוד |
הזיכרון החיסוני, על אף היותו ארוך-טווח, עלול לדעוך עם הזמן. כדי להבטיח הגנה מתמשכת, תוכניות חיסונים רבות כוללות זריקות דחף (Booster Shots). זריקות אלו הן חשיפה מבוקרת נוספת לאנטיגן, המיועדת "לרענן" ולחזק את הזיכרון החיסוני, להעלות את רמת הנוגדנים ולהבטיח הגנה מרבית.
כדי להשיג את מטרת העל של יצירת זיכרון חיסוני, פותחו במהלך השנים מספר אסטרטגיות חיסוניות, המהוות יחד ארסנל כלים מגוון להתמודדות עם פתוגנים שונים. כל גישה מציגה ללימפוציטים גרסה בטוחה של הפתוגן או של רכיביו האנטיגניים. שלוש הגישות המרכזיות הן: חיסונים חיים-מוחלשים, חיסונים מומתים וחיסוני תת-יחידה. לצד גישות קלאסיות אלו, פותחו בשנים האחרונות טכנולוגיות חיסון חדשניות, כגון חיסוני mRNA, אשר חוללו מהפכה בהתמודדות עם מגפות. נרחיב על טכנולוגיות אלו ועל תפקידן המכריע במגפת COVID-19 בפרק 8.
חיסון זה מכיל נגיפים שעדיין מסוגלים להתרבות, אך כושרם לגרום למחלה הופחת משמעותית ("הוחלש") בתהליך מעבדתי של גידול הנגיף בתנאים תת-אופטימליים לאורך דורות רבים [SRC-002, SRC-005]. מאחר שהנגיף המוחלש מתרבה בגוף (באופן מוגבל), הוא מדמה הדבקה טבעית ומעורר תגובה חיסונית חזקה, רחבה וארוכת טווח, הכוללת הן נוגדנים והן תאי T. החיסרון המרכזי הוא הסיכון הנדיר של חזרה לאלימות (Reversion to virulence), שבו הנגיף עלול לצבור מוטציות שיחזירו לו את יכולתו לגרום למחלה.
חיסון זה מכיל נגיפים שלמים שהוצאו מכלל פעולה (לרוב באמצעות טיפול כימי כמו פורמאלדהיד) ואינם מסוגלים להתרבות [SRC-002, SRC-005]. היתרון הבולט הוא רמת הבטיחות הגבוהה, שכן אין כל סיכון שהנגיף יגרום למחלה. עם זאת, התגובה החיסונית שהם מעוררים חלשה יותר מזו של חיסונים חיים-מוחלשים, ונדרשות בדרך כלל מספר זריקות דחף כדי לשמר הגנה יעילה.
גישה זו היא הממוקדת ביותר. במקום להשתמש בפתוגן השלם, חיסונים אלה מכילים רק רכיבים ספציפיים ומבודדים שלו (אנטיגנים), כמו חלבונים נגיפיים, טוקסואידים (רעלנים מנוטרלים) או רב-סוכרים [SRC-003, SRC-005]. חלבונים אלה מיוצרים כיום בטכנולוגיות של הנדסה גנטית (חלבונים רקומביננטיים), מה שמבטיח שהחיסון נקי לחלוטין מחומר גנטי נגיפי. יתרונותיהם הם בטיחות מרבית ומיקוד התגובה החיסונית, מה שמפחית תופעות לוואי [SRC-003, SRC-009].
| מאפיין | חיסון חי-מוחלש (Live-attenuated) | חיסון מומת (Inactivated) | חיסון תת-יחידה (Subunit) |
|---|---|---|---|
| מרכיב פעיל | נגיף שלם, בעל יכולת שכפול מוגבלת. | נגיף או חיידק שלם, שאינו יכול להשתכפל. | חלבונים, טוקסואידים או רב-סוכרים מבודדים בלבד. |
| בטיחות | גבוהה, אך קיים סיכון נדיר לחזרה לאלימות. | גבוהה מאוד; אין סיכון לגרימת מחלה. | הגבוהה ביותר; אינו מכיל חומר מדבק כלל [SRC-003, SRC-009]. |
| סוג התגובה החיסונית | חזקה ורחבה: חסינות הומורלית (נוגדנים) ותאית (תאי T). | בעיקר הומורלית (נוגדנים); תגובה תאית חלשה יותר. | ממוקדת מאוד, לרוב הומורלית (נוגדנים). |
| צורך בזריקות דחף | לרוב אינו נדרש, או נדרש לעיתים רחוקות. | נדרש בדרך כלל כדי לשמר את רמת החסינות. | נדרש בדרך כלל. |
| דוגמאות | חצבת, חזרת, אדמת (MMR); פוליו פומי (OPV); אבעבועות רוח. | פוליו מוזרק (IPV); שפעת (בזריקה); כלבת. | צהבת B; פפילומה (HPV); טטנוס, דיפתריה ושעלת (DTaP). |
בעוד שהגישות שתוארו הצליחו למגר מחלות רבות, ישנם נגיפים המציבים אתגרים ייחודיים ומתמשכים בפני מפתחי החיסונים. שניים מהבולטים שבהם הם נגיף השפעת (Influenza) ונגיף הכשל החיסוני האנושי (HIV), אשר פיתחו אסטרטגיות מתוחכמות לחמוק ממערכת החיסון.
הסיבה המרכזית לכך שאנו נדרשים לחיסון שנתי נגד שפעת היא היותו של הנגיף "מטרה נעה". בניגוד לנגיפים יציבים גנטית, נגיף השפעת משתנה ללא הרף באמצעות תהליך המכונה סחף אנטיגני (Antigenic drift). שינויים גנטיים קטנים ומצטברים בחלבונים החיצוניים של הנגיף גורמים לכך שהנוגדנים שפותחו כנגד זן של שנה קודמת אינם מזהים ביעילות את הזן החדש. האתגר המדעי הגדול הוא פיתוח "חיסון שפעת אוניברסלי" שיכוון נגד אזורים שמורים ופחות משתנים של הנגיף, ובכך יקנה הגנה ארוכת טווח.
אם נגיף השפעת הוא מטרה נעה, נגיף ה-HIV הוא יריב המשלב חמיקה, הסוואה ומתקפה ישירה על מערכת ההגנה של הגוף. הקושי בפיתוח חיסון יעיל נגדו נובע משלושה מאפיינים מרכזיים:
הבטחת בטיחותם של חיסונים היא עיקרון יסוד בבריאות הציבור, במיוחד מכיוון שהם ניתנים לאוכלוסייה בריאה. חששות הציבור נובעים לעיתים קרובות מחוסר הבנה לגבי הרכבם. ניתוח מדעי של המרכיבים חיוני להפרכת מיתוסים נפוצים.
תהליך ייצור החיסונים כפוף לפיקוח מהמחמירים ביותר. לקח היסטורי מר, "תקרית קאטר" (1955), שבה כשל בייצור חיסון פוליו מומת הוביל להדבקת אלפי ילדים, הביא למהפכה ברגולציה ובבקרת האיכות. כיום, כל אצוות ייצור עוברת בדיקות קפדניות כדי להבטיח שהמוצר הסופי בטוח לחלוטין.
ההגנה שמקנה חיסון אינה מוגבלת רק לפרט שקיבל אותו. כאשר שיעור ההתחסנות באוכלוסייה מגיע לרמה גבוהה מספיק, נוצרת תופעה המכונה חסינות עדר (Herd Immunity). זוהי צורה של הגנה עקיפה, שבה נוכחותם של פרטים מחוסנים רבים מקטינה את התפשטות הפתוגן, ובכך מגינה גם על אלו שאינם יכולים להתחסן מסיבות רפואיות (כגון תינוקות, חולים אונקולוגיים או מדוכאי חיסון).
העיקרון פשוט: פתוגן זקוק למארח פגיע כדי להתרבות ולהתפשט. באוכלוסייה מחוסנת ברובה, הפרטים המחוסנים מהווים 'חומת אש' או 'מבוי סתום' עבור הפתוגן, ושרשראות ההדבקה נקטעות. הרף הנדרש להשגת חסינות עדר תלוי במידת ההדבקה של המחלה. למחלת החצבת, למשל, שהיא מדבקת במיוחד, נדרש כיסוי חיסוני של כ-95% מהאוכלוסייה כדי למנוע התפרצויות.
לפיכך, ההחלטה להתחסן אינה נוגעת רק להגנה אישית, אלא מהווה מעשה של אחריות קהילתית, המגן על החלשים ביותר בחברה.
בטח, בשמחה. הנה הפרק המעובד, עם תוספת של משפטי קישור המחברים אותו לפרקים קודמים בספר.
לאחר השלמת פרק זה, הסטודנטים יוכלו:
בראשית המאה ה-21, משפחת הנגיפים Coronaviridae נחשבה לגורם שולי יחסית ברפואה האנושית, האחראית בעיקר למחלות נשימה קלות כמו צינון. בתוך שני עשורים בלבד, חבר אחד במשפחה זו, SARS-CoV-2, שינה את פני ההיסטוריה, עצר את תנועת העולם והוביל למשבר בריאות עולמי חסר תקדים. כיצד הפכה משפחת נגיפים זו מאיום זניח לאיום קיומי? פרק זה יסקור את הביולוגיה הייחודית של נגיפי הקורונה, את ההיסטוריה של ההתפרצויות הקטלניות שרמזו על הפוטנציאל שלהם, ואת המדע פורץ הדרך שהוביל לאבחון, טיפול וחיסון נגד מגפת COVID-19.
השם 'קורונה' (Corona, בלטינית: עטרה או כתר) ניתן למשפחה עוד בשנת 1967, לאחר שהחוקרים ג'וּן אלמיידה ודיוויד טיירל תיארו תחת מיקרוסקופ אלקטרונים "הילה של קרניים בצורת עלי כותרת" המקיפה את הנגיף. 'הילה' זו מורכבת מבליטות חלבוניות, חלבוני ספייק (Spike), הממלאות תפקיד מרכזי במחזור החיים של הנגיף, כפי שנראה בהמשך. איור 8.1: מבנה סכמטי של נגיף קורונה, המדגיש את חלבוני הספייק, המעטפת, והגנום הפנימי
אחת התכונות הבולטות ביותר של נגיפי הקורונה היא הגנום העצום שלהם. כפי שראינו בפרק 3, נגיפים מסווגים בין היתר על פי סוג החומר התורשתי שלהם. נגיפי הקורונה מחזיקים בגנום ה-RNA הגדול ביותר המוכר בעולם הנגיפים, המורכב ממולקולת RNA חד-גדילי חיובי (positive-sense single-stranded RNA) באורך של כ-30,000 בסיסים [SRC-008, SRC-011]. גודל זה מאפשר להם לקודד למספר רב של חלבונים, כ-25 ויותר, המעניקים להם יכולות ביולוגיות מגוונות.
גנום RNA גדול מציב אתגר משמעותי: אנזימי RNA פולימראז, האחראים על שכפול הגנום, נוטים לשגות וליצור מוטציות בקצב גבוה. כדי להתגבר על מכשול זה, נגיפי הקורונה פיתחו מנגנון ייחודי של הגהה (Proofreading). האנזים הנגיפי NSP14, שהוא אקזו-נוקלאז (Exonuclease) המכונה ExoN, פועל כ"מגיה" של תהליך השכפול. הוא מזהה ומתקן שגיאות שהוכנסו על ידי הפולימראז, ובכך מפחית באופן דרמטי את שיעור המוטציות ומבטיח שכפול אמין של הגנום העצום [SRC-008, SRC-006].
חלבון הספייק (S) חיוני לחדירת הנגיף לתא המארח. אזור ספציפי בחלבון, תחום הקישור לקולטן (RBD), נקשר לקולטן תאי בשם ACE2 (Angiotensin-Converting Enzyme 2), המצוי על פני תאים רבים בגוף האדם, ובמיוחד ברקמת הריאה. קישור זה הוא השלב הראשון והמכריע בתהליך ההדבקה. בהתבסס על מה שלמדנו בפרק 2 על תהליך התרגום ופעולת אנזימים, אסטרטגיית השכפול של הנגיף מורכבת גם היא: עם כניסת הגנום לתא, הוא מתורגם לשני פוליפרוטאינים ענקיים, שנחתכים על ידי פרוטאזות נגיפיות לחלבונים פעילים. לאחר מכן, הנגיף מייצר "קן" של מולקולות RNA תת-גנומיות קצרות יותר, המשמשות לייצור החלבונים המבניים שירכיבו את חלקיקי הנגיף החדשים.
הבנת המאפיינים הביולוגיים הייחודיים הללו היא המפתח לפענוח התנהגותם של נגיפי הקורונה המסוכנים שפרצו במאה ה-21, בהם נדון כעת.
עד סוף המאה ה-20, נגיפי הקורונה לא נחשבו לאיום משמעותי על בריאות הציבור. הם היו מוכרים בעיקר כגורמים למחלות נשימתיות קלות. ארבעה זנים אנדמיים בבני אדם (229E, OC43, NL63, HKU1) אחראים לחלק ניכר ממקרי ה"צינון" המוכרים לכולנו [SRC-002, SRC-006]. תפיסה זו השתנתה באופן דרמטי בשנת 2002.
התפרצות התסמונת הנשימתית החריפה החמורה (SARS - Severe Acute Respiratory Syndrome) בסוף 2002 בסין הדגימה לראשונה את הפוטנציאל הקטלני של המשפחה. ההתפרצות חשפה דפוס פעולה שיהפוך למוטיב מרכזי: זואונוזה (Zoonosis), תהליך שבו נגיף עובר מבעלי חיים לבני אדם. במקרה של SARS, המאגר הטבעי של הנגיף הוא עטלפים, והוא עבר לבני אדם דרך מארח ביניים – גחן הדקלים האסייתי (Palm Civet). עד שההתפרצות נבלמה ביולי 2003, נדבקו כ-8,000 בני אדם, ומתוכם מתו 774, שיעור תמותה של כ-10% [SRC-001, SRC-002].
כעשור לאחר מכן, הופיע איום חדש בחצי האי ערב: התסמונת הנשימתית המזרח-תיכונית (MERS - Middle East Respiratory Syndrome). הנגיף, MERS-CoV, עבר גם הוא בתהליך זואונוטי מעטלפים לבני אדם, אך הפעם מארח הביניים היה הגמל החד-דבשתי. התפרצות MERS הייתה מצומצמת יותר בהיקפה, אך שיעור התמותה ממנה היה גבוה באופן מדאיג ועמד על כ-36%.
אחד המאפיינים המכריעים שהבדילו בין התפרצויות SARS ו-MERS למגפת COVID-19 העתידית היה דפוס ההדבקה. הן בחולי SARS והן בחולי MERS, רמת העומס הנגיפי והפוטנציאל להדביק אחרים הגיעו לשיאם רק לאחר הופעת תסמינים ברורים של המחלה. מאפיין זה איפשר בלימה יעילה יחסית של ההתפרצויות באמצעות איתור מהיר של חולים תסמיניים ובידודם.
ההתפרצויות של SARS ו-MERS, על אף שנבלמו, היוו תמרור אזהרה ברור לקהילה המדעית. הן הבהירו כי משפחת נגיפי הקורונה טומנת בחובה פוטנציאל למגפות עולמיות קטלניות. אזהרה זו התממשה במלוא עוצמתה בסוף שנת 2019.
| מאפיין | HCoV (צינון) | SARS-CoV | MERS-CoV |
|---|---|---|---|
| שנת זיהוי ראשון | שנות ה-60 | 2002 | 2012 |
| מארח ביניים | לא רלוונטי (אנדמי) | גחן הדקלים | גמל חד-דבשתי |
| מאגר טבעי | לא ידוע במדויק | עטלפים | עטלפים |
| מספר מקרים (משוער) | מיליונים בשנה | 8,000 | 2,500 |
| שיעור תמותה (משוער) | זניח | 10% | 36% |
| דפוס הדבקה עיקרי | תסמיני | תסמיני | תסמיני |
באופן שונה באופן מהותי מקודמיו, הנגיף שהופיע בשלהי 2019, SARS-CoV-2, התפשט במהירות והוביל להכרזת ארגון הבריאות העולמי על מגפה עולמית (פנדמיה) במרץ 2020. ההבנה מה הפך אותו לנגיף בעל יכולת הפצה גלובלית כה יעילה טמונה במאפייניו הייחודיים.
המאפיין האפידמיולוגי המכריע שהבדיל את SARS-CoV-2 מקודמיו הוא יכולתו להיות מועבר ביעילות על ידי נשאים שאינם מראים תסמיני מחלה. הדבקה א-סימפטומטית (מאדם שלעולם לא יפתח תסמינים) והדבקה פרה-סימפטומטית (מאדם לפני הופעת התסמינים) היוו, על פי מחקרים, כ-60% מההדבקות במגפה. יכולתו של הנגיף להתפשט "מתחת לרדאר" הקשתה מאוד על מאמצי הבלימה והביאה להתפשטותו המהירה ברחבי העולם, בניגוד ל-SARS ו-MERS, שם ניתן היה לזהות ולבודד חולים תסמיניים.
מחלת ה-COVID-19 מציגה קשת רחבה של ביטויים קליניים. רוב הנדבקים חווים מחלה קלה עד מתונה, אך בחלק מהחולים המחלה מתפתחת לשלב חמור ומסכן חיים, המאופיין בתגובת יתר של מערכת החיסון, המכונה 'סערת ציטוקינים' (cytokine storm). כפי שלמדנו בפרק 5, הציטוקינים הם מולקולות איתות חיוניות של מערכת החיסון המולדת, אך שחרור מסיבי ובלתי מבוקר שלהם גורם נזק נרחב לרקמות, בעיקר בריאות. בנוסף, הנגיף גורם למצב של קרישיות יתר (hypercoagulability), המוביל להיווצרות קרישי דם. תהליכים אלה עלולים לגרום לפגיעה רב-מערכתית (multi-organ failure), הכוללת אי-ספיקת כליות, פגיעה בשריר הלב והפרעות נוירולוגיות.
אחד האתגרים המשמעותיים ביותר שהציבה המגפה הוא תופעת ה-"Long Covid", הידועה גם כתסמונת פוסט-אקוטית של קוביד (PASC). מדובר במגוון תסמינים הנמשכים שבועות וחודשים לאחר ההחלמה מהשלב החריף, גם אצל אנשים שחלו במחלה קלה. התסמינים הנפוצים כוללים עייפות קיצונית, קוצר נשימה והפרעות קוגניטיביות המכונות 'ערפל מוחי' (brain fog).
במהלך המגפה, נשמעה לעיתים קרובות הטענה כי COVID-19 אינה חמורה יותר משפעת עונתית. השוואה בין שתי המחלות חושפת הבדלים מהותיים המפריכים טענה זו.
| מאפיין | COVID-19 (SARS-CoV-2) | שפעת עונתית (Influenza) |
|---|---|---|
| העברה א-סימפטומטית | נרחבת ומהווה גורם הדבקה מרכזי (כ-60% מהמקרים) | נדירה ואינה גורם משמעותי בהפצת המחלה |
| שיעורי תמותה (בשנה) | גבוהים משמעותית. כ-3.15 מיליון מקרי מוות בשנה בממוצע (6.3+ מיליון בשנתיים הראשונות) – פי ~5 גבוה יותר מהשפעת העונתית. | כ-650,000 מקרי מוות בשנה בעולם. |
| עונתיות | פעילות לאורך כל השנה, ללא דפוס עונתי ברור. | מחלה עונתית מובהקת, עם שיא בחודשי החורף. |
| תסמינים ארוכי טווח | תסמונת "Long Covid" נפוצה ורב-מערכתית. | תסמינים מתמשכים הם נדירים ופחות מגוונים. |
ההתמודדות עם התפשטותו המהירה של הנגיף חייבה פיתוח ופריסה של כלי אבחון מדויקים ומהירים. שלוש שיטות אבחון מרכזיות שימשו לאורך המגפה, כאשר כל אחת מהן מודדת היבט אחר של ההדבקה ובעלת תפקיד ייחודי.
בדיקת תגובת שרשרת של פולימראז (PCR) היא השיטה המולקולרית המדויקת ביותר לאבחון הדבקה פעילה. היא מזהה ומגבירה באופן ספציפי מקטעים מהחומר הגנטי (RNA) של הנגיף. * תפקיד ומשמעות: בשל רגישותה הגבוהה, בדיקת ה-PCR נחשבת ל"סטנדרט הזהב" (Gold Standard) לאבחון ודאי של COVID-19. * מגבלות: רגישותה הגבוהה עלולה לגרום לתוצאה חיובית שבועות לאחר ההחלמה, כיוון שהיא מזהה גם שרידי RNA של נגיפים שאינם פעילים או מדבקים עוד.
בדיקת אנטיגן (Antigen Test) היא בדיקה מהירה המיועדת לזהות חלבונים ספציפיים של הנגיף, לרוב חלבון הנוקלאוקפסיד (N). * תפקיד ומשמעות: יתרונותיה הם מהירות, עלות נמוכה ופשטות. תוצאה חיובית מעידה בדרך כלל על עומס נגיפי גבוה, ולכן היא מהווה מדד טוב לפוטנציאל הדבקה גבוה ושימושית לבדיקות סקר המוניות. * מגבלות: רגישותה נמוכה יחסית ל-PCR ועלולה להוביל לתוצאות שליליות שגויות (False Negative), במיוחד בעומס נגיפי נמוך.
בשונה משתי הבדיקות הראשונות, בדיקה סרולוגית (Serological Test) אינה מזהה את הנגיף עצמו, אלא את התגובה החיסונית של הגוף אליו. כפי שראינו בפרק 6, אחד התוצרים המרכזיים של מערכת החיסון הנרכשת הם נוגדנים (Antibodies), ובדיקה זו מחפשת את נוכחותם בדם. * תפקיד ומשמעות: אינה יעילה לאבחון הדבקה פעילה בשלביה המוקדמים. תפקידה העיקרי הוא לקבוע אם אדם נחשף לנגיף בעבר והחלים, או אם פיתח תגובה חיסונית בעקבות חיסון. היא חיונית למחקרים אפידמיולוגיים.
שלוש פלטפורמות האבחון משלימות זו את זו ומספקות תמונה כוללת על דינמיקת המגפה.
| סוג הבדיקה | מה נבדק | מטרה עיקרית | יתרונות | מגבלות |
|---|---|---|---|---|
| PCR | חומר גנטי (RNA) של הנגיף | אבחון ודאי של הדבקה פעילה | רגישות וספציפיות גבוהות מאוד | יקרה, איטית, אינה מבחינה בין נגיף חי לשרידיו |
| אנטיגן | חלבונים (אנטיגנים) של הנגיף | בדיקות סקר מהירות לזיהוי אנשים מדבקים | מהירה, זולה, פשוטה לביצוע | רגישות נמוכה יותר מ-PCR, סיכוי לתוצאה שלילית שגויה |
| סרולוגיה | נוגדנים בדם הנבדק | הערכת חשיפה קודמת או תגובה לחיסון | מאפשרת מחקר אפידמיולוגי רחב היקף | אינה מאבחנת הדבקה פעילה |
לאחר שדנו בעקרונות הכלליים של פיתוח חיסונים בפרק 7, נתמקד כעת בטכנולוגיה המהפכנית שעמדה במרכז המאבק במגפה. במקביל למאמצי האבחון והבלימה, הקהילה המדעית העולמית התגייסה למרוץ חסר תקדים לפיתוח חיסונים. הופעתה של מגפת COVID-19 היוותה זרז לפריצת דרך טכנולוגית, שהובילה לפיתוח והפצה של חיסוני mRNA בתוך פחות משנה [SRC-004, SRC-006]. הצלחה זו נשענת על עשורים של מחקר מדעי בשלושה תחומים נפרדים, שהתלכדו יחד ברגע הנכון.
חיסוני ה-mRNA מספקים לתאי הגוף "הוראות ייצור" מולקולריות בצורת RNA שליח (mRNA), המקודד לייצור חלבון ה-Spike של הנגיף. באופן זה, החיסון 'מלמד' את הגוף לייצר בעצמו את האנטיגן הנגיפי, ובכך לעורר תגובה חיסונית חזקה מבלי לחשוף את המתחסן לנגיף השלם. איור 8.2: מנגנון פעולת חיסון mRNA – מננו-חלקיק ליפידי, דרך כניסה לתא, תרגום לחלבון ספייק והצגתו למערכת החיסון
הצלחת הטכנולוגיה מבוססת על שלוש אבני יסוד מרכזיות:
ייצוב חלבון ה-Spike: כדי להציג למערכת החיסון את חלבון הספייק בצורתו היעילה ביותר, פותחה שיטה ל"נעילתו" במבנה הרצוי באמצעות החלפה אסטרטגית של שתי חומצות אמינו בחומצת האמינו פרולין. פיתוח זה מבטיח שהתגובה החיסונית תכוון כנגד הצורה הפעילה של החלבון.
שינוי כימי של ה-mRNA: כפי שלמדנו בפרק 5 על מערכת החיסון המולדת, תאינו מצוידים בחיישנים המזהים חומצות גרעין זרות, כמו RNA נגיפי, ומעוררים תגובה דלקתית. המדענים קטלין קריקו ודרו וייסמן גילו כי החלפה של אחד מאבני הבניין של ה-RNA, יורידין, באנלוג כימי בשם פסאודו-יורידין, הופכת את מולקולת ה-mRNA ל"שקופה" עבור מערכת החיסון המולדת. שינוי זה מאפשר ל-mRNA לחדור לתא ולהיתרגם לחלבון ביעילות.
פיתוח ננו-חלקיקים שומניים (LNP): מולקולות RNA הן שבריריות מאוד. כדי להגן עליהן ולהוביל אותן בבטחה אל תוך תאי הגוף, פותחה מערכת אריזה המבוססת על ננו-חלקיקים שומניים (Lipid Nanoparticles – LNP). מעטפת שומנית זעירה זו מגינה על ה-RNA מפני פירוק ומאפשרת לו לשחרר את המטען הגנטי שלו ישירות לציטופלזמה.
ההתלכדות של שלוש טכנולוגיות אלו אפשרה לחברות כמו BioNTech ומודרנה לפתח חיסונים יעילים ובטוחים בזמן שיא, אשר הוכיחו יעילות יוצאת דופן במניעת מחלה קשה, אשפוזים ותמותה.
למרות ההצלחה הכבירה של החיסונים, המגפה המשיכה להציב אתגרים מורכבים, שהדגישו את טבעו הדינמי של הנגיף ואת הצורך בערנות מתמדת.
אף על פי שלנגיפי קורונה יש מנגנון הגהה (ExoN) המקנה להם יציבות גנטית יחסית [SRC-008, SRC-007], ההיקף העצום של המגפה סיפק לנגיף אינספור הזדמנויות לאבולוציה. תהליך הברירה הטבעית הוביל להופעתם הסדרתית של וריאנטים מעוררי דאגה (VOCs), כמו אלפא, דלתא ואומיקרון, שהפגינו יכולת הדבקה והתפשטות משופרת, ולעיתים גם יכולת לחמוק מנוגדנים קיימים [SRC-001, SRC-006].
התברר במהרה כי חסינות מהדבקה טבעית או מחיסון אינה נמשכת לנצח. תופעת דעיכת החסינות (waning immunity), שבה רמות הנוגדנים המנטרלים יורדות עם הזמן, מאפיינת את התגובה החיסונית לנגיפי קורונה [SRC-009, SRC-007]. תופעה זו, יחד עם יכולתם של וריאנטים חדשים לחמוק מהתגובה החיסונית, מסבירה מדוע הדבקות חוזרות והדבקות "פורצות חיסון" הפכו לתופעה נפוצה.
החיסונים הוכיחו יעילות יוצאת דופן במניעת מחלה קשה, אשפוז ותמותה, גם כנגד וריאנטים חדשים [SRC-001, SRC-007]. עם זאת, יעילותם במניעת הדבקה והעברה נמוכה יותר ודועכת מהר יותר. מגפת ה-COVID-19 הותירה אחריה מספר לקחים מהותיים: 1. השקעה בפלטפורמות חיסון מהירות: ההצלחה של טכנולוגיית ה-mRNA מדגימה את החשיבות בהשקעה מתמשכת בפלטפורמות חיסון גמישות. 2. שוויון בבריאות העולמית: כל עוד הנגיף מתפשט באזורים לא מחוסנים, הוא מהווה קרקע פורייה להיווצרות וריאנטים חדשים. הלקח הוא ש"אף אחד אינו בטוח עד שכולם בטוחים". 3. צניעות מדעית: הנגיף לימד אותנו שיעור בצניעות. יש צורך במחקר מתמשך, בגמישות מחשבתית ובהיערכות לתרחישים בלתי צפויים [SRC-007, SRC-009].
מגפת COVID-19 לוותה ב"אינפודמיה" – הצפה של מידע, שחלקו הגדול היה שגוי או מטעה. היכולת להבחין בין עובדות מדעיות למידע כוזב היא מיומנות חיונית. להלן הבהרות לכמה מהטענות הנפוצות ביותר.
1. הטענה: 'נגיף הקורונה הוא נגיף חדש לחלוטין' * הבהרה: משפחת נגיפי הקורונה (Coronaviridae) מוכרת למדע מאז שנות ה-60. הנגיף SARS-CoV-2 הוא אכן זן חדש, אך הוא חבר במשפחה ותיקה ומגוונת של נגיפים.
2. הטענה: 'בדיקת PCR חיובית מעידה שאני עדיין מדבק' * הבהרה: בדיקת PCR רגישה ביותר ויכולה לזהות שרידי RNA נגיפי שאינם מייצגים ויריונים פעילים ומדבקים, שבועות לאחר שהאדם החלים. לכן, תוצאה חיובית אינה מעידה בהכרח על יכולת הדבקה.
3. הטענה: 'חסינות טבעית מהדבקה עדיפה על חיסון' * הבהרה: הדבקה טבעית כרוכה בסיכו
מילון זה מרכז מונחי יסוד חיוניים להבנת עולם הנגיפים, המבנה שלהם, דרכי פעולתם והאינטראקציה שלהם עם המערכת החיסונית.
mRNA (messenger RNA) – מולקולת RNA חד-גדילית הנושאת את המידע הגנטי המקודד ב-DNA מגרעין התא אל הריבוזומים בציטופלזמה. בריבוזומים, ה-mRNA משמש כתבנית (template) ליצירת חלבונים בתהליך התרגום. בנגיפים רבים (כמו נגיפי קורונה או שפעת), הגנום עצמו הוא RNA שיכול לתפקד ישירות כ-mRNA, ובחיסונים מודרניים (כמו חיסוני פייזר ומודרנה) משתמשים ב-mRNA כדי להורות לתאי הגוף לייצר אנטיגן נגיפי ספציפי.
אנטיגן (Antigen) – כל חומר, לרוב חלבון או רב-סוכר, המעורר תגובה חיסונית בגוף, ובפרט ייצור של נוגדנים ספציפיים נגדו. בהקשר הווירולוגי, אנטיגנים הם בדרך כלל חלבונים הנמצאים על פני השטח של הנגיף, כמו חלבוני הקופסית או חלבונים המשובצים במעטפת הנגיפית (למשל, חלבון הספייק של נגיף הקורונה).
DNA (Deoxyribonucleic acid) – החומר התורשתי ברוב היצורים החיים ובחלק מהנגיפים (נגיפי DNA). מדובר במולקולת סליל כפול המכילה את ההוראות הגנטיות הדרושות להתפתחות, לתפקוד, לגדילה ולהתרבות. נגיפי DNA משתמשים במנגנוני התא המארח כדי לבצע שכפול ושעתוק של הגנום שלהם.
חיידק (Bacterium) – מיקרואורגניזם פרוקריוטי חד-תאי. בניגוד לנגיפים, חיידקים הם יצורים חיים המסוגלים להתרבות באופן עצמאי, והם גדולים ומורכבים בהרבה. חשוב להבחין בין השניים: נגיפים הם טפילים מוחלטים התלויים בתא מארח לצורך התרבותם. ישנם נגיפים ייעודיים (בקטריופאג'ים) התוקפים חיידקים.
מעטפת (Envelope) – שכבה שומנית (ליפידית) חיצונית העוטפת את הקופסית של סוגים מסוימים של נגיפים (המכונים "נגיפים עטופים"). המעטפת נרכשת מהתא המארח בתהליך ההנצה (budding) של הנגיף החדש, והיא מכילה חלבונים וגליקופרוטאינים ויראליים המשמשים להיצמדות לתאים חדשים ולחדירה אליהם.
נגיף (Virus) – גורם זיהומי זעיר, טפיל תוך-תאי מוחלט, אשר יכול להתרבות רק בתוך תאים חיים של אורגניזמים אחרים. נגיפים מורכבים מחומר גנטי (DNA או RNA) העטוף במעטפת חלבונית הנקראת קופסית, ולעיתים גם במעטפת שומנית חיצונית.
נוגדן (Antibody) – חלבון בצורת Y המיוצר על ידי תאי B של מערכת החיסון בתגובה לחשיפה לאנטיגן ספציפי. הנוגדנים נקשרים באופן ייחודי לאנטיגן, מנטרלים אותו ישירות או מסמנים אותו להשמדה על ידי רכיבים אחרים של מערכת החיסון. נוגדנים הם מרכיב מרכזי בחסינות הנרכשת נגד מחלות נגיפיות.
PCR (Polymerase Chain Reaction) – טכניקה מעבדתית מולקולרית המשמשת לשכפול מהיר וממוקד של מקטעי DNA ספציפיים. בווירולוגיה, PCR היא כלי אבחוני רב עוצמה המאפשר לזהות נוכחות של חומר גנטי נגיפי בדגימה, גם בכמויות זעירות. כאשר מדובר בנגיפי RNA, מבצעים תחילה שלב של שעתוק הפוך (Reverse Transcription) כדי להפוך את ה-RNA ל-DNA, בתהליך הנקרא RT-PCR.
קופסית (Capsid) – מעטפת חלבונית המקיפה ומגנה על החומר הגנטי (DNA או RNA) של הנגיף. הקופסית מורכבת מיחידות חלבון קטנות החוזרות על עצמן, הנקראות קפסומרים. צורת הקופסית (למשל, איקוזהדרלית או סלילונית) היא אחד המאפיינים המשמשים לסיווג נגיפים.
RNA (Ribonucleic acid) – חומצת גרעין, לרוב חד-גדילית, הממלאת תפקידים מגוונים בתא, כולל העברת מידע גנטי (mRNA), בניית חלבונים (rRNA, tRNA) ובקרת גנים. בנגיפים רבים (נגיפי RNA), מולקולת ה-RNA מהווה את כלל החומר התורשתי שלהם.
שעתוק (Transcription) – התהליך הביולוגי שבו נוצר עותק RNA על בסיס תבנית של DNA. זהו השלב הראשון בביטוי גנים. נגיפי DNA משתמשים באנזימי התא המארח כדי לשעתק את הגנים שלהם ל-mRNA, אשר לאחר מכן מתורגם לחלבונים ויראליים.
שכפול (Replication) – התהליך הכולל שבו נגיף משתמש במנגנונים של התא המארח כדי לייצר עותקים חדשים של עצמו. מחזור השכפול הנגיפי כולל שלבים של היצמדות לתא, חדירה, שחרור החומר הגנטי, סינתזה של חומצות גרעין וחלבונים ויראליים, הרכבת נגיפים חדשים (ויריונים) ושחרורם מהתא.
תרגום (Translation) – התהליך שבו המידע הגנטי המקודד במולקולת mRNA "מתורגם" על ידי הריבוזום לרצף של חומצות אמינו, ובכך נוצר חלבון. כל הנגיפים, ללא יוצא מן הכלל, תלויים במנגנון התרגום של התא המארח כדי לייצר את החלבונים הנחוצים להם (חלבוני מבנה ואנזימים).
נקודות המוקד ("High-Yield") שסביבן נבנית הבחינה.
בנק זה כולל שאלות ממורכזות תוכן, מקרי בוחן קליניים ושאלות שליפה לחיזוק הזיכרון לטווח ארוך.
1. מדוע מולקולות שומן (ליפידים) נוטות להתארגן יחד בטיפות כאשר הן נמצאות בסביבה מימית? א. הן מולקולות הידרופוביות (Hydrophobic) ולא-קוטביות, והתארגנותן יחד ממזערת את הפרעתן לרשת קשרי המימן של המים. ב. הן יוצרות קשרי מימן חזקים עם מולקולות המים, הגורמים להן להיצמד זו לזו. ג. הן מולקולות הידרופיליות (Hydrophilic) הנמשכות זו לזו בעוצמה רבה יותר מאשר למים. ד. הן מתפרקות במים למונומרים קטנים יותר המתקבצים יחד.
(תשובה: א. הסבר: מולקולות שומן הן א-קוטביות ולכן הידרופוביות. הן אינן יכולות ליצור קשרי מימן עם מים. התארגנותן יחד אינה נובעת ממשיכה חזקה ביניהן, אלא מהנטייה של מולקולות המים למקסם את קשרי המימן בינן לבין עצמן, ובכך 'לדחוק' את המולקולות ההידרופוביות אל מחוץ לרשת. תופעה זו ידועה כ'אפקט ההידרופובי'.)
2. מהו ההסבר המבני לכך שגליקוגן (Glycogen) משמש כמאגר אנרגיה יעיל לשחרור מהיר בבעלי חיים, בהשוואה לתאית (Cellulose)? א. גליקוגן מורכב מיחידות גלוקוז, בעוד שתאית מורכבת ממונומרים אחרים. ב. לגליקוגן מבנה מסועף מאוד היוצר קצוות רבים, המאפשר לאנזימים לפרק אותו ולשחרר גלוקוז במהירות ממספר רב של נקודות בו-זמנית. ג. תאית היא מולקולה קוטבית יותר מגליקוגן, ולכן מתמוססת פחות טוב בציטופלזמה. ד. הקשרים הכימיים בין יחידות הגלוקוז בתאית חזקים יותר מאשר בגליקוגן, ולכן לא ניתנים לפירוק על ידי בעלי חיים.
(תשובה: ב. הסבר: גם גליקוגן וגם תאית הם פולימרים של גלוקוז. ההבדל המכריע טמון במבנה המרחבי: המבנה המסועף של הגליקוגן מספק נקודות גישה רבות לאנזימי פירוק, ומאפשר שחרור מהיר ומסיבי של גלוקוז בעת צורך אנרגטי. לעומת זאת, המבנה הישר והסיבי של התאית מתאים לתפקידה המבני ואינו מאפשר פירוק מהיר.)
3. חוקר מבקש להבחין בין תא חיידק (פרוקריוטי) לבין תא שמר (אאוקריוטי, סוג של פטרייה) באמצעות מיקרוסקופ פלואורסצנטי. באיזה מהצבענים הבאים עליו להשתמש כדי לקבל הבחנה חד-משמעית? א. צבען הנקשר באופן ספציפי לממברנת התא (Cell membrane). ב. צבען הנקשר באופן ספציפי ל-DNA. ג. צבען הנקשר באופן ספציפי לחלבונים במיטוכונדריה (Mitochondria). ד. צבען הנקשר באופן ספציפי לריבוזומים.
(תשובה: ג. הסבר: מיטוכונדריה היא אברון המוקף בממברנה הקיים בתאים אאוקריוטיים (כמו שמר) אך נעדר מתאים פרוקריוטיים (כמו חיידק). לכן, צביעה ספציפית למיטוכונדריה תאיר את תאי השמר בלבד ותאפשר הבחנה ברורה. ממברנת התא, DNA וריבוזומים קיימים בשני סוגי התאים.)
סיטואציה: סטודנט במעבדה מקבל שתי תרביות של תאים חיים. תרבית A מכילה תאים בקוטר ממוצע של 2 מיקרומטר, אשר בבדיקה במיקרוסקופ אלקטרונים נראים כחסרי אברונים פנימיים, והחומר התורשתי שלהם מפוזר בציטופלזמה. תרבית B מכילה תאים בקוטר ממוצע של 20 מיקרומטר, ובהם נראים בבירור גרעין, מיטוכונדריה ומערכת גולג'י. הסטודנט מוסיף לשתי התרביות אנטיביוטיקה מסוג טטרציקלין, הידועה כמעכבת ספציפית את תהליך ייצור החלבונים בריבוזומים של פרוקריוטים.
שאלה: איזו משתי התרביות צפויה להיפגע מהטיפול האנטיביוטי, ומדוע? נמק את תשובתך על בסיס ההבדלים המבניים והתפקודיים המהותיים בין שני סוגי התאים.
קווי מנחה לתשובה: 1. זיהוי תרבית A כתרבית פרוקריוטית (חיידקים) על סמך הגודל הקטן, היעדר הגרעין והיעדר אברונים קרומיים. 2. זיהוי תרבית B כתרבית אאוקריוטית על סמך הגודל הגדול ונוכחות גרעין ואברונים. 3. הסבר כי למרות שגם לתאים אאוקריוטיים יש ריבוזומים, המבנה של הריבוזום הפרוקריוטי שונה מהריבוזום האאוקריוטי. 4. קישור בין ספציפיות האנטיביוטיקה (טטרציקלין) לריבוזום הפרוקריוטי לבין הפגיעה הצפויה. 5. מסקנה: תרבית A תיפגע ותמות, בעוד שתרבית B לא תושפע מהטיפול, מכיוון שהאנטיביוטיקה פועלת באופן סלקטיבי על המנגנון הפרוקריוטי.
1. במקטע DNA דו-גדילי, נמצא כי 22% מהבסיסים הם אדנין (Adenine). מהו אחוז הציטוזין (Cytosine) במקטע זה? א. 22% ב. 44% ג. 28% ד. 56%
(תשובה: ג. הסבר: על פי חוקי שרגף, כמות האדנין (A) שווה לכמות התימין (T), ולכן יחד הם מהווים 44% מהמקטע (22% + 22%). 56% הנותרים (100% - 44%) מתחלקים שווה בשווה בין גואנין (G) לציטוזין (C), כלומר 28% לכל אחד.)
2. נגיף ה-HIV הוא רטרו-וירוס (Retrovirus) המשתמש באנזים רוורס טרנסקריפטאז (Reverse Transcriptase). איזה תהליך מולקולרי מזרז אנזים זה? א. סינתזת RNA על בסיס תבנית DNA (שעתוק). ב. סינתזת חלבון על בסיס תבנית mRNA (תרגום). ג. סינתזת DNA על בסיס תבנית RNA (שעתוק לאחור). ד. סינתזת DNA על בסיס תבנית DNA (שכפול).
(תשובה: ג. הסבר: רוורס טרנסקריפטאז מבצע 'שעתוק לאחור' (Reverse Transcription), תהליך המהווה חריגה מהדוגמה המרכזית, ובו המידע הגנטי מועתק ממולקולת RNA ליצירת מולקולת DNA.)
3. איזה מהבאים מתאר נכונה את ההבדל בין תגובת דחיסה (Condensation) לתגובת הידרוליזה (Hydrolysis) בהקשר של פולימרים ביולוגיים? א. דחיסה בונה פולימרים תוך צריכת מים, והידרוליזה מפרקת אותם תוך שחרור מים. ב. דחיסה מפרקת פולימרים תוך שחרור מים, והידרוליזה בונה אותם תוך צריכת מים. ג. דחיסה בונה פולימרים תוך שחרור מים, והידרוליזה מפרקת אותם תוך צריכת מים. ד. שני התהליכים בונים פולימרים, אך משתמשים במונומרים שונים.
(תשובה: ג. הסבר: תגובת דחיסה יוצרת קשר קוולנטי בין מונומרים תוך שחרור מולקולת מים, ובכך בונה פולימר. תגובת הידרוליזה משתמשת במולקולת מים כדי לשבור קשר זה, ובכך מפרקת פולימר למונומרים.)
סיטואציה: במסגרת מחקר על גן המקודד לחלבון X, זוהתה מוטציה בקרב קבוצת מטופלים. ניתוח רצף ה-mRNA הראה כי נוקלאוטיד גואנין (G) בודד נמחק (deletion) מהאזור המקודד, סמוך לקודון ההתחלה (AUG).
שאלה: מהי ההשפעה הסבירה ביותר של מחיקה זו על החלבון X שייווצר בתאי המטופלים, בהשוואה לחלבון התקין?
קווי מנחה לתשובה: התשובה צריכה לכלול: 1. זיהוי המוטציה כמוטציית הזזת מסגרת (frameshift mutation). 2. הסבר כי מחיקת בסיס בודד גורמת לשינוי בכל שלשות הנוקלאוטידים (הקודונים) שנקראות על ידי הריבוזום מנקודת המחיקה ואילך. 3. מסקנה כי רצף חומצות האמינו בחלבון יהיה שונה לחלוטין מהחלבון התקין. 4. ציון הסבירות הגבוהה להופעת קודון עצירה מוקדם (premature stop codon), שיוביל ליצירת חלבון קטוע ולא מתפקד.
1. מדוע העיקר השני של קוך (בידוד הפתוגן בתרבית טהורה) מהווה אתגר משמעותי בווירולוגיה הקלאסית? א. מכיוון שנגיפים הם טפילים תוך-תאיים מוחלטים ואינם יכולים להתרבות על מצע גידול דומם. ב. מכיוון שגודלם הקטן של נגיפים מונע את זיהוים באמצעות מיקרוסקופ אור רגיל. ג. מכיוון שנגיפים רבים גורמים לזיהום רדום (Latent) ואינם ניתנים לבידוד בשלב זה. ד. מכיוון שהגנום הנגיפי מורכב מ-RNA, שהוא פחות יציב מ-DNA ומתפרק במהירות מחוץ לתא.
(תשובה: א. הסבר: העיקר השני של קוך דורש לגדל את הפתוגן בתרבית טהורה. נגיפים, בהיותם טפילים תוך-תאיים מוחלטים, חסרים את המנגנונים המטבוליים לשכפול עצמאי ותלויים לחלוטין בתא המאכסן. לכן, לא ניתן לגדלם על מצע מלאכותי דומם, בניגוד לחיידקים.)
2. חוקר מזהה נגיף חדש בעל גנום RNA חד-גדילי שלילי (-ssRNA). על פי סיווג בולטימור, מהו השלב המולקולרי הראשון וההכרחי שהנגיף חייב לבצע לאחר חדירתו לתא המאכסן כדי להתחיל בתהליך השכפול? א. הגנום הנגיפי ישמש ישירות כתבנית לתרגום על ידי ריבוזומים של התא המאכסן. ב. הגנום הנגיפי ישועתק לאחור (reverse transcription) למולקולת DNA דו-גדילית. ג. הגנום הנגיפי ישמש כתבנית לסינתזה של גדיל RNA משלים חיובי (+RNA), שישמש כ-mRNA. ד. הגנום הנגיפי יתורגם תחילה לחלבונים מבניים שירכיבו את הקופסית.
(תשובה: ג. הסבר: על פי סיווג בולטימור, נגיפי -ssRNA (קבוצה V) אינם יכולים להיות מתורגמים ישירות על ידי הריבוזום. הם חייבים ראשית לשעתק את הגנום השלילי שלהם לגדיל RNA חיובי (+) באמצעות אנזים ויראלי (RNA-dependent RNA polymerase). גדיל ה-+RNA החדש שנוצר הוא ה-mRNA הפונקציונלי.)
3. מהו ההבדל המהותי בין מנגנון השחרור (Release) של נגיף ערום, כמו פוליו, לבין נגיף עטוף, כמו שפעת? א. נגיפים ערומים משתחררים באמצעות הנצה (Budding), בעוד נגיפים עטופים גורמים לליזיס (Lysis) של התא. ב. נגיפים ערומים גורמים בדרך כלל לליזיס (Lysis) של התא, בעוד נגיפים עטופים משתחררים באמצעות הנצה (Budding). ג. שני סוגי הנגיפים משתחררים באמצעות אקסוציטוזה (Exocytosis), אך רק נגיפים עטופים רוכשים מעטפת בתהליך. ד. נגיפים ערומים משתחררים רק כאשר התא המאכסן עובר אפופטוזיס, בעוד נגיפים עטופים יכולים להשתחרר מתא חי.
(תשובה: ב. הסבר: שחרור של נגיפים ערומים כרוך לרוב בהרס מוחלט של התא והתפוצצותו (ליזיס) לשחרור הצאצאים. לעומת זאת, נגיפים עטופים יוצאים מהתא בתהליך הדרגתי של הנצה, בו הם 'גונבים' חלק ממברנת התא כדי ליצור את המעטפת הליפידית שלהם, תהליך שלרוב אינו גורם למוות מיידי של התא.)
סיטואציה: במעבדה וירולוגית, סטודנט מדביק תרבית תאים (Cell Culture) של תאי אפיתל ריאתיים בדגימה שנלקחה מחולה. לאחר 24 שעות, הוא מבחין תחת המיקרוסקופ באזורים נרחבים בהם התאים התאחו ויצרו תאי ענק מרובי גרעינים (Syncytia). ניתוח ביוכימי של הוויריונים המבודדים מהתרבית מגלה כי הם עטופים במעטפת ליפידית והגנום שלהם הוא RNA חד-גדילי חיובי (+ssRNA).
שאלה: בהתבסס על המידע, (1) כיצד מכונה התופעה הנצפית בתרבית התאים? (2) לאיזו קבוצה בסיווג בולטימור משתייך הנגיף? (3) הסבר את הקשר הסביר בין מבנה הנגיף (עטוף) לבין התופעה הנצפית בתרבית התאים.
קווי מנחה לתשובה: 1. התופעה הנצפית: התופעה נקראת אפקט ציטופתי (Cytopathic Effect - CPE), ובאופן ספציפי יצירת סינסיטיום (Syncytium). 2. סיווג בולטימור: הנגיף משתייך לקבוצה IV, מכיוון שהגנום שלו הוא +ssRNA, היכול לשמש ישירות כ-mRNA לתרגום חלבונים. 3. הקשר בין המבנה לתופעה: נגיפים עטופים חודרים לתאים באמצעות איחוי המעטפת הנגיפית עם ממברנת התא. חלבוני האיחוי הללו, המוצגים על פני התא המודבק, יכולים לגרום לאיחוי שלו עם תאים שכנים שאינם מודבקים, ובכך ליצור את הסינסיטיום. לכן, יצירת סינסיטיום היא מאפיין של נגיפים עטופים רבים.
1. מהו המנגנון הגנטי המרכזי המאפשר לנגיף השפעת (Influenza) ליצור זנים חדשים בעלי פוטנציאל פנדמי, כפי שהודגם בפנדמיית 1918? א. סחף אנטיגני (Antigenic Drift) הנגרם מהצטברות הדרגתית של מוטציות נקודתיות. ב. שינוי אנטיגני (Antigenic Shift) באמצעות ארגון מחדש (Reassortment) של מקטעי גנום. ג. העברה וקטוריאלית (Vectorial Transmission) באמצעות חזירים המשמשים כווקטור ביולוגי. ד. שילוב הגנום הנגיפי מסוג RNA לתוך ה-DNA של התא המארח.
(תשובה: ב. הסבר: שינוי אנטיגני הוא תהליך דרמטי של ערבוב מקטעי גנום משני זני שפעת שונים (למשל, זן עופות וזן אנושי) באותו תא מארח. תהליך זה יוצר נגיף חדש לחלוטין, שהאוכלוסייה האנושית חסרת חסינות כלפיו, ולכן הוא בעל פוטנציאל לגרום לפנדמיה.)
2. מהו השילוב המדויק של גורמים וירולוגיים, אפידמיולוגיים והיסטוריים שהוביל לתבוסת צבא נפוליאון בהאיטי ולהשלכותיה הגיאופוליטיות? א. התפרצות של נגיף הדנגי (Dengue), המועבר במגע ישיר, בקרב חיילים צרפתים שלא נחשפו אליו בעבר. ב. התפרצות של נגיף הקדחת הצהובה (Yellow Fever), המועבר על ידי יתוש Aedes aegypti, בקרב אוכלוסייה צבאית נאיבית חיסונית. ג. התפשטות נגיף הפוליו (Poliovirus) דרך מקורות מים מזוהמים, שפגעה בעיקר באוכלוסיית העבדים המקומית. ד. מגפת אבעבועות שחורות (Smallpox) שהובאה על ידי החיילים הצרפתים ופגעה ביכולתם להילחם.
(תשובה: ב. הסבר: צבא נפוליאון, שהגיע מאירופה, היה נאיבי חיסונית לנגיף הקדחת הצהובה. הנגיף, המועבר על ידי יתושים, התפשט בקרבם במהירות וגרם לתמותה המונית, בעוד שלאנשים ממוצא אפריקאי הייתה חסינות טבעית חלקית. הכישלון הצבאי הוביל ישירות למכירת לואיזיאנה.)
3. איזה מהזיווגים הבאים מתאר באופן המדויק ביותר נגיף, דרך ההעברה העיקרית שלו, והמאגר/וקטור הרלוונטי? א. Poliovirus - העברה אווירנית (Airborne) - מאגר: עופות מים. ב. Ebola virus - העברה וקטוריאלית (Vectorial) - וקטור: יתושים. ג. Variola virus (אבעבועות שחורות) - העברה פקו-אוראלית (Fecal-oral) - מאגר: בני אדם. ד. Yellow Fever virus - העברה וקטוריאלית (Vectorial) - וקטור: יתושים.
(תשובה: ד. הסבר: נגיף הקדחת הצהובה מועבר באופן קלאסי על ידי וקטור ביולוגי, יתוש ממין Aedes aegypti, המעביר את הנגיף מאדם נגוע לאדם בריא במהלך עקיצה.)
סיטואציה: במחוז כפרי בדרום-מזרח אסיה, שבו חוות חזירים ועופות פועלות בסמיכות גבוהה, מדווח על התפרצות חריגה של מחלה נשימתית קשה. ניתוח גנטי של הנגיף שבודד מהחולים מגלה כי הוא נגיף שפעת מסוג A, אך הגנום שלו מכיל שישה מקטעי RNA ממקור של שפעת העופות (Avian Influenza) ושני מקטעים (המקודדים לחלבוני המעטפת H ו-N) ממקור של שפעת אנושית עונתית. שיעורי התחלואה והתמותה גבוהים משמעותית מהצפוי לשפעת עונתית.
שאלה: בהתבסס על המידע בפרק, נתח את המצב. מהו המנגנון הוירולוגי הסביר ביותר שיצר את הנגיף החדש? מדוע זן זה מהווה איום חמור יותר משפעת עונתית, ומהי ההשלכה האפידמיולוגית הפוטנציאלית של התפרצות זו?
קווי מנחה לתשובה: 1. זיהוי המנגנון: יש לזהות את המנגנון כשינוי אנטיגני (Antigenic Shift) כתוצאה מארגון מחדש (Reassortment) של מקטעי גנום. 2. הסבר הסיכון: הנגיף החדש הוא נגיף כימרי. למרות שחלבוני המעטפת שלו מוכרים למערכת החיסון, השילוב עם מקטעים פנימיים ממקור עופות עלול להקנות לו תכונות חדשות של אלימות או יעילות שכפול. הסיכון הגדול ביותר הוא יצירת נגיף עם אנטיגנים חדשים לחלוטין (אם ה-H וה-N היו מהעופות), שהאוכלוסייה האנושית חסרת כל חסינות קודמת כלפיו. 3. השלכה אפידמיולוגית: יש לציין את הפוטנציאל הגבוה להתפתחות פנדמיה (Pandemic) עקב היעדר חסינות עדר והתפשטות מהירה. חשוב להזכיר את תפקידם של החזירים כ"כלי קיבול" (Mixing Vessels) המאפשרים את הערבוב הגנטי בין זני עופות ובני אדם.
1. איזה מהמנגנונים הבאים מתאר בצורה המדויקת ביותר את הזיהוי הראשוני של חיידק גראם-שלילי על ידי מקרופאג' במערכת החיסון המולדת? א. קשירה של ליפופוליסכריד (LPS) לקולטן TLR4 על פני המקרופאג'. ב. זיהוי של RNA דו-גדילי (dsRNA) ויראלי באמצעות קולטן TLR4. ג. יצירת נוגדנים ספציפיים כנגד חלבוני דופן החיידק על ידי המקרופאג'. ד. הפרשת ליזוזים (Lysozyme) על ידי המקרופאג' הגורמת לפירוק דופן החיידק.
(תשובה: א. הסבר: הזיהוי במערכת המולדת מתבסס על קולטנים לזיהוי תבניות (PRRs) הקושרים תבניות מולקולריות הקשורות לפתוגנים (PAMPs). ליפופוליסכריד (LPS) הוא PAMP אופייני לחיידקי גראם-שליליים, והוא מזוהה על ידי הקולטן TLR4, שהוא PRR מרכזי.)
2. במהלך תגובה דלקתית חריפה, מהו תפקידם העיקרי של הכימוקינים (Chemokines) המופרשים על ידי תאים באתר הזיהום? א. לגרום להרחבת כלי הדם המקומיים (Vasodilation) ולהגברת חדירותם. ב. ליצור מפל ריכוזים כימי המכווין את נדידתם של נויטרופילים אל הרקמה. ג. להפעיל באופן ישיר את תאי ה-B ליצירת נוגדנים. ד. לפרק ישירות את הממברנה של הפתוגנים הפולשים.
(תשובה: ב. הסבר: כימוקינים הם סוג של ציטוקינים שתפקידם המרכזי הוא כימוטקסיס (Chemotaxis) - משיכה כימית של תאי חיסון. הם יוצרים מפל ריכוזים המנחה תאים פגוציטיים, בעיקר נויטרופילים, מזרם הדם אל מוקד הזיהום.)
3. מהו ההבדל המהותי ביותר בין תגובת מערכת החיסון המולדת לחשיפה ראשונה לפתוגן לבין תגובתה לחשיפה שנייה לאותו פתוגן? א. התגובה השנייה תהיה מהירה ועוצמתית יותר בשל קיום תאי זיכרון ייעודיים. ב. התגובה השנייה תהיה זהה בעוצמתה ובמהירותה לתגובה הראשונה. ג. התגובה השנייה תהיה חלשה יותר עקב 'תשישות' של התאים הפגוציטיים. ד. התגובה השנייה תתבסס על קולטנים (PRRs) ספציפיים יותר שנוצרו לאחר החשיפה הראשונה.
(תשובה: ב. הסבר: אחד המאפיינים המרכזיים המגדירים את מערכת החיסון המולדת הוא היעדר זיכרון חיסוני. לכן, תגובתה לזיהום חוזר באותו פתוגן תהיה זהה לתגובה הראשונית, הן מבחינת מהירות והן מבחינת עוצמה.)
סיטואציה: מטופל בן 75, המאושפז עקב דלקת ריאות חיידקית, טופל במשך 10 ימים באנטיביוטיקה רחבת-טווח. מספר ימים לאחר סיום הטיפול, הוא מפתח שלשול חריף, חום וכאבי בטן. בדיקות מעבדה מאשרות זיהום בחיידק קלוסטרידיום דיפיצילה (Clostridium difficile).
שאלה: בהתבסס על עקרונות מערכת החיסון המולדת והמחסומים הביולוגיים, הסבר/י את המנגנון שהוביל להתפתחות הזיהום המשני. מהו קו ההגנה שנפגע, וכיצד פגיעה זו אפשרה את שגשוג החיידק הפתוגני?
קווי מנחה לתשובה: קו ההגנה שנפגע הוא המחסום הביולוגי - המיקרוביום (Microbiome) של המעי. הטיפול באנטיביוטיקה רחבת-טווח פגע לא רק בחיידק גורם דלקת הריאות, אלא גם באוכלוסיית החיידקים המועילים במעי. הפגיעה במיקרוביום התקין יצרה 'חלון הזדמנויות' אקולוגי, והפרה את עקרון התחרות האקולוגית. חיידק ה-C. difficile, שהוא לעיתים קרובות עמיד לאנטיביוטיקה שניתנה, ניצל את היעדר התחרות על משאבים ומקום כדי לשגשג ולהפריש רעלנים הגורמים לדלקת במעי.
1. מטופל נדבק לראשונה בנגיף מסוים. איזו תגובה חיסונית הומורלית צפויה להתרחש בשלב הראשוני של הזיהום? א. ייצור מהיר של נוגדני IgG בעלי זיקה (Affinity) גבוהה לאנטיגן. ב. ייצור נוגדני IgM במבנה פנטמרי, המפצים על זיקה נמוכה יחסית. ג. הפרשה מסיבית של נוגדני IgA בריריות דרכי הנשימה כקו הגנה ראשון. ד. הפעלה של תאי פיטום (Mast cells) על ידי נוגדני IgE כנגד הנגיף.
(תשובה: ב. הסבר: בתגובה חיסונית ראשונית, הנוגדן הראשון המיוצר הוא IgM. מבנהו הפנטמרי (חמש יחידות) מאפשר קישור חזק ויעיל לפתוגן, למרות שהזיקה של כל יחידה בודדת נמוכה יחסית. נוגדני IgG בעלי זיקה גבוהה מאפיינים תגובה שניונית או שלבים מאוחרים יותר של התגובה הראשונית.)
2. כיצד תא T ציטוטוקסי (Cytotoxic T-cell) מזהה ומחסל תא גוף שהודבק בנגיף? א. באמצעות קישור ישיר של הקולטן שלו (TCR) לחלקיקי נגיף חופשיים ששוחררו מהתא. ב. באמצעות זיהוי נוגדנים שנקשרו למעטפת התא הנגוע בתהליך אופסוניזציה (Opsonization). ג. באמצעות זיהוי פפטידים ויראליים המוצגים על-גבי מולקולות MHC על פני שטח התא הנגוע. ד. באמצעות הפרשת נוגדנים ספציפיים הגורמים להרס ממברנת התא הנגוע.
(תשובה: ג. הסבר: הזרוע התאית מתמחה בזיהוי "האויב שבפנים". תאים נגועים מעבדים חלבונים ויראליים לפפטידים ומציגים אותם על מולקולות MHC. תאי T ציטוטוקסיים סורקים תצוגה זו, ואם הם מזהים פפטיד זר, הם משרים אפופטוזיס (מוות תאי מתוכנת) בתא הנגוע.)
3. אדם נבדק ל-HIV שבועיים לאחר חשיפה אפשרית, ותוצאת בדיקת ה-ELISA לנוגדנים חזרה שלילית. מהי המסקנה המדויקת ביותר שניתן להסיק? א. הבדיקה שוללת באופן ודאי הדבקה ב-HIV, מכיוון שלא נמצאו נוגדנים. ב. התוצאה השלילית מעידה כי מערכת החיסון של הנבדק הצליחה לחסל את הנגיף לפני שנוצרו נוגדנים. ג. לא ניתן לשלול הדבקה, ייתכן שהבדיקה נערכה ב"תקופת החלון" (Window Period) לפני שהגוף הספיק לייצר רמת נוגדנים ניתנת לזיהוי. ד. יש לבצע בדיקה נוספת לאיתור האנטיגן הנגיפי, שכן נוגדנים אינם נוצרים כלל בשלב זה.
(תשובה: ג. הסבר: בדיקת ELISA סטנדרטית מזהה נוגדנים נגד הנגיף. לאחר הדבקה, לוקח למערכת החיסון מספר שבועות לייצר כמות נוגדנים שניתן לגלות בבדיקה. תקופה זו נקראת "תקופת החלון", ועל כן תוצאה שלילית בשלב מוקדם אינה שוללת הדבקה ויש לחזור על הבדיקה.)
סיטואציה: סטודנטית בת 22 מגיעה למרפאה באביב ומתלוננת על התקפים חוזרים של עיניים דומעות ומגרדות, התעטשויות ונזלת שקופה, המופיעים בעיקר לאחר שהייה בחוץ. אין לה חום או כאבי שרירים.
שאלה: בהתבסס על המידע בפרק, הסבר את המנגנון האימונולוגי הסביר ביותר הגורם לתסמיניה של הסטודנטית, תוך התייחסות לסוג הנוגדן המעורב, סוגי התאים המרכזיים והמולקולה האחראית לתסמינים הקליניים.
קווי מנחה לתשובה: התשובה צריכה לכלול את הנקודות הבאות בסדר לוגי: 1. זיהוי המצב כתגובה אלרגית (תגובת יתר) לאלרגן סביבתי (ככל הנראה אבקני צמחים). 2. בחשיפה ראשונה לאלרגן, הגוף ייצר נוגדנים מסוג אימונוגלובולין E (IgE). 3. נוגדני ה-IgE נקשרו לקולטנים על פני תאי פיטום (Mast cells) ברקמות הריריות (אף, עיניים). 4. בחשיפה חוזרת (כעת), האלרגן נקשר לנוגדני ה-IgE שעל תאי הפיטום וגורם להפעלתם. 5. הפעלת תאי הפיטום מובילה לשחרור מיידי של היסטמין ומתווכים דלקתיים אחרים. 6. ההיסטמין הוא האחראי לתסמינים: הרחבת כלי דם (אדמומיות), הגברת הפרשות (נזלת, דמעות) וגירוי עצבי (גרד).
1. מהו היתרון המרכזי של חיסון חי-מוחלש (Live-attenuated) על פני חיסון מומת (Inactivated)? א. בטיחות מרבית, ללא כל סיכון לחזרה לאלימות (Reversion to virulence). ב. יצירת תגובה חיסונית רחבה וחזקה, הכוללת חסינות תאית (Cellular immunity) והומורלית (Humoral immunity). ג. יציבות גבוהה יותר בתנאי אחסון ושינוע, המאפשרת הפצה קלה יותר. ד. מתאים למתן לאוכלוסיות מדוכאות חיסון (Immunocompromised).
(תשובה: ב. הסבר: חיסון חי-מוחלש מכיל נגיף המסוגל להתרבות באופן מוגבל בגוף. שכפול זה מדמה הדבקה טבעית ומעורר תגובה חיסונית מקיפה, המפעילה הן את זרוע הנוגדנים (הומורלית) והן את זרוע תאי ה-T (תאית), ובכך מקנה חסינות חזקה וארוכת טווח יותר בהשוואה לחיסון מומת.)
2. מדוע נדרש פיתוח חיסון שנתי חדש נגד נגיף השפעת (Influenza)? א. הזיכרון החיסוני שנוצר כנגד הנגיף דועך במהירות ואינו יעיל לאחר שנה. ב. הנגיף משלב את החומר הגנטי שלו בגנום התא המארח ונכנס למצב לטנטי (Latency). ג. הנגיף עובר 'סחף אנטיגני' (Antigenic drift) – שינויים גנטיים מצטברים בחלבונים החיצוניים שלו. ד. החיסון מבוסס על טכנולוגיית תת-יחידה הדורשת זריקות דחף (Booster shots) תכופות.
(תשובה: ג. הסבר: נגיף השפעת מאופיין בשיעור מוטציות גבוה בחלבונים החיצוניים שלו (סחף אנטיגני). שינויים אלו גורמים לכך שהנוגדנים שנוצרו כנגד זן משנה קודמת אינם מזהים ביעילות את הזן החדש, מה שמחייב עדכון שנתי של הרכב החיסון.)
3. מהי המטרה העיקרית של 'חסינות עדר' (Herd Immunity) בבריאות הציבור? א. להבטיח שכל פרט באוכלוסייה יפתח זיכרון חיסוני אישי ארוך טווח. ב. להגן על פרטים שאינם יכולים להתחסן מסיבות רפואיות, על ידי קטיעת שרשראות ההדבקה. ג. למגר לחלוטין את כל הפתוגנים מהסביבה באופן מיידי. ד. להחליף את הצורך בחיסונים אישיים באמצעות חשיפה טבעית מבוקרת למחלה.
(תשובה: ב. הסבר: חסינות עדר היא הגנה עקיפה. כאשר שיעור גבוה מהאוכלוסייה מחוסן, התפשטות הפתוגן נבלמת. הדבר מקטין את הסיכוי להדבקה ומגן על פרטים פגיעים שאינם יכולים להתחסן (למשל, תינוקות או חולים מדוכאי חיסון), אשר תלויים ב'חומת האש' החיסונית של הקהילה.)
סיטואציה: ילד בן 6, המטופל בכימותרפיה עקב לוקמיה, מגיע למרפאה לקבלת חיסון חצבת-חזרת-אדמת (MMR). הוריו מודאגים מהסיכון שבחשיפה למחלת החצבת בבית הספר.
שאלה: בהתבסס על סוג החיסון MMR ועקרונות הבטיחות שנלמדו בפרק, הסבר מדוע אין לתת לילד זה את החיסון בשלב זה, וכיצד הוא עדיין יכול להיות מוגן מפני חצבת?
קווי מנחה לתשובה: 1. זיהוי סוג החיסון: יש לציין כי חיסון ה-MMR הוא חיסון חי-מוחלש (Live-attenuated). 2. הסבר הסיכון: יש להסביר כי חיסון חי-מוחלש מכיל נגיפים המסוגלים להתרבות. במטופל מדוכא חיסון (כמו ילד המקבל כימותרפיה), מערכת החיסון אינה מסוגלת לשלוט בהתרבות הנגיף המוחלש, מה שעלול להוביל להתפתחות מחלה קשה וסיבוכים. 3. מנגנון הגנה חלופי: יש להסביר את עקרון 'חסינות העדר' (Herd Immunity). הילד מוגן בזכות העובדה ששיעור ההתחסנות הגבוה בקרב חבריו לכיתה ובקהילה הסובבת אותו מקטין דרמטית את הסיכוי שהנגיף הפראי יגיע אליו וידביק אותו.
1. מהו היתרון האבולוציוני העיקרי שמעניק האנזים ExoN (הידוע גם כ-NSP14) למשפחת נגיפי הקורונה, בהשוואה לנגיפי RNA אחרים? א. הוא מגביר את קצב המוטציות, ומאפשר חמיקה מהירה יותר ממערכת החיסון. ב. הוא מאפשר שמירה על יציבותו של גנום RNA גדול במיוחד על ידי הפחתת שיעור השגיאות בשכפול. ג. הוא אחראי ישירות לחיתוך הפוליפרוטאינים הנגיפיים לחלבונים פעילים. ד. הוא חיוני לקישור הנגיף לקולטן ACE2 על פני התא המארח.
(תשובה: ב. הסבר: האנזים ExoN מספק מנגנון הגהה (proofreading) ייחודי לנגיפי קורונה, המתקן שגיאות במהלך שכפול ה-RNA. יכולת זו חיונית לשמירה על שלמות הגנום הגדול שלהם (כ-30,000 בסיסים), אשר ללא הגהה היה צובר כמות קטלנית של מוטציות.)
2. איזה מהמאפיינים הבאים מבדיל באופן המהותי ביותר את הדינמיקה האפידמיולוגית של מגפת COVID-19 מהתפרצויות SARS (2002) ו-MERS? א. מעבר זואונוטי מעטלפים לבני אדם דרך מאכסן ביניים. ב. פוטנציאל לגרום לתסמונת נשימתית חריפה וחמורה (ARDS). ג. שיעור תמותה גבוה במיוחד, העולה על 30% מהנדבקים. ד. העברה נרחבת מאנשים א-סימפטומטיים ופרה-סימפטומטיים.
(תשובה: ד. הסבר: בעוד שכל שלושת הנגיפים הם זואונוטיים ויכולים לגרום למחלה קשה, המאפיין המכריע שהוביל להתפשטות הפנדמית של SARS-CoV-2 הוא יכולתו להיות מועבר ביעילות על ידי נשאים שאינם מראים תסמינים. ב-SARS וב-MERS, ההדבקה התרחשה כמעט אך ורק מחולים תסמיניים, מה שאפשר בלימה יעילה יותר.)
3. בטכנולוגיית חיסוני ה-mRNA, מהי הסיבה המרכזית לשימוש בפסאודו-יורידין (pseudouridine) במקום ביורידין (uridine) הסטנדרטי? א. לייצב את מבנה חלבון הספייק (Spike) במצב קדם-איחוי (pre-fusion). ב. לשמש כאדג'וונט (adjuvant) המעורר תגובה חיסונית חזקה יותר. ג. למנוע זיהוי של ה-mRNA על ידי מערכת החיסון המולדת ולאפשר תרגום יעיל שלו לחלבון. ד. לאפשר אריזה יעילה יותר של ה-mRNA בתוך הננו-חלקיקים השומניים (LNP).
(תשובה: ג. הסבר: מערכת החיסון המולדת מזהה RNA זר (כמו זה של נגיף) ומעוררת תגובה דלקתית המפרקת אותו. החלפת היורידין בפסאודו-יורידין הופכת את ה-mRNA ל'חמקן' עבור חיישנים תאיים אלו, ובכך מונעת את פירוקו המהיר ומאפשרת לו להיות מתורגם ביעילות לחלבון הספייק המעורר את התגובה החיסונית הנרכשת.)
סיטואציה: סטודנטית בת 22, שקיבלה שתי מנות חיסון mRNA לפני 8 חודשים, מפתחת תסמינים קלים דמויי צינון. היא מבצעת בדיקת אנטיגן ביתית מהירה שתוצאתה שלילית. למחרת, עקב חשיפה ידועה לחולה מאומת, היא נשלחת לבדיקת PCR, והתוצאה חוזרת חיובית. שבועיים לאחר מכן, במסגרת מחקר, נלקחת ממנה דגימת דם לבדיקה סרולוגית, המראה רמות גבוהות של נוגדני IgG כנגד חלבון הספייק.
שאלה: נתח את תוצאות שלוש הבדיקות (אנטיגן, PCR, סרולוגיה) בהקשר של ההיסטוריה החיסונית והקלינית של הסטודנטית. הסבר את הפער בין תוצאת בדיקת האנטיגן ל-PCR, ופרט מה ניתן להסיק (ומה לא ניתן להסיק) מהבדיקה הסרולוגית.
קווי מנחה לתשובה: 1. בדיקת אנטיגן (שלילית): יש להסביר כי רגישות בדיקות האנטיגן נמוכה מזו של PCR. תוצאה שלילית אפשרית במצב של עומס נגיפי נמוך, כפי שניתן לצפות בזיהום 'פורץ חיסון' (breakthrough infection) אצל אדם מחוסן. 2. בדיקת PCR (חיובית): זוהי בדיקת 'סטנדרט הזהב' המאשרת נוכחות חומר גנטי של הנגיף, ומאבחנת באופן ודאי הדבקה פעילה או עדכנית. התוצאה החיובית היא הקובעת במקרה זה. 3. בדיקה סרולוגית (חיובית): יש להסביר כי רמות הנוגדנים הגבוהות צפויות. הן משקפות תגובה חיסונית קיימת מהחיסון, אשר קרוב לוודאי קיבלה 'דחיפה' (boost) בעקבות ההדבקה החדשה. חשוב לציין שהבדיקה הסרולוגית כשלעצמה אינה יכולה לאבחן את ההדבקה הפעילה ואינה מבחינה בין נוגדנים שמקורם בחיסון לאלו שמקורם בהדבקה (אלא אם נבדקו נוגדנים לחלבון N).